1 школа город кашин: МБОУ средняя общеобразовательная школа №1 г. Кашина, Тверской области.

Содержание

МБОУ средняя общеобразовательная школа №1 г. Кашина, Тверской области.

Полное наименование: Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная школа №1

Как известно, хорошая школа — второй дом для ученика. В стремлении соответствовать этому высокому званию, в нашей школе создана оптимальная обстановка для всестороннего развития детей, ориентированная на обучение, воспитание и развитие каждого учащегося с учетом его индивидуальных особенностей и потребностей. Этому способствует наличие современного оборудования и классов, профессиональные педагоги, культурные мероприятия, конкурсы, соревнования.

На страницах сайта Вы можете познакомиться с особенностями образовательного пространства, узнать об истории учреждения и традициях педагогического коллектива.

Сегодня необходимо максимально подготовить детей к взрослой жизни и профессиональной деятельности в новых условиях уже формирующегося глобального общества, сформировать у обучающихся способности к самоопределению, самоорганизации и самореализации.

Результатом обучения в школе должны стать не только овладение учащимися базовыми знаниями, но и приобретение навыков самообразования, а так же способность осознанно выбрать профессию. Наша ключевая идея состоит в создании открытой образовательной среды, стимулирующей и поддерживающей познавательную и социальную активность и ответственность личности в самоопределении видов деятельности и общения на основе освоения содержания основного и дополнительного общего образования, профессиональной подготовки и соответствующих им компетенций. 

Обращение Главного государственного инспектора.

Я и мои права в моем городе.

Контакты

171640, Тверская обл., г. Кашин, ул. Ленина, 30/5
Телефон (факс): 8(48234)2-33-32 (Информационный центр)
2-06-63 (учительская)
2-33-32 (кабинет информатики)

Расписание работы:
Понедельник – Пятница – с 8.00 до 18.00
Суббота – с 8.00 до 14.00

Телефон доверия: 8-800-2000-122, режим работы: с. 9.00 до 21.00 часов ежедневно; 8 (4822) 55-82-22, режим работы: круглосуточно. 

Учредитель

МБОУ средняя общеобразовательная школа №1 г. Кашина, Тверской области. Основные сведения

Лтцензия №349 от 27 ноября 2014 года (серия 69Л№0000784) – безсрочная 

Свидетельство о государственной Акредитации №60 от 8 декабря 2014 года. срок действия свидетельства до 19 апреля 2023 года (серия 69А01№0000156)

Нормативный срок обучения:

1. Первый уровень  1-4 класс – срок обучения 4 года;

2. Второй уровень 5 – 9 класс – срок обучения 5 лет;

3. Третий уровень 10-11 класс – срок обучения 2 года.

Для детей с ограниченными возможностями при входе в школу на стене есть макет здания указатели для тактильного восприятия (контакта) дублированные шрифтом Брайля.

Итоговая аттестация:итоговое сочинение – место проведение МБОУ СОШ №1; ОГЭ, ЕГЭ место проведения МБОУ СОШ №3.

Исторические данные об учреждении.

Место нахождения учреждения и филиала.

Музей школы.

КОЛЛЕКТИВ ШКОЛЫ

Высшую педагогическую квалификацию имеют 11 преподавателей, первую – 15.

Один учитель имеет звание “Отличник народного образования”, пять педагогов – звание “Почетный работник общего образования”. Награждены грамотами Министерством Российской Федерации восемь педагогов. Два педагога становились победителями и призерами регионального конкурса “Учитель года” (Московский Д.В. – 2016 г., Чистова А.Ю. – 2015 г.)

Директор школы – Мурашова Ирина Александровна.

КОНЦЕПЦИЯ ШКОЛЫ

Важнейшая цель школы – создание условий для обеспечения развития школьника с учетом его способностей и образовательных потребностей.

В ШКОЛЕ:

Численность обучающихся по категориям

580 из них 22 обучающийся в Уницком филиале. Обучающихся: 
Первый уровень – 280 обучающихся из них 10 обучающихся в Уницком филиале;
Второй уровень – 294 обучающихся из них 12 обучающихся в Уницком филиале;
Третий уровень – 42 обучающихся.  

Обучение ведется на русском языке.

Школа является центром дистанционного обучения, обеспечен доступ детей с ограниченными возможностями здоровья.В школьной столовой на 164 посадочных места осуществляется двухразовое питание (трехразовое питание в летнем оздоровительном лагере). В школе созданы условия питания обучающихся, в том числе и детей с ограниченными возможностями здоровья.

31 класс комплекта из них 9 в Уницком филиале;
работает 36 факультативов,

12 элективных курсов; 16 кружков; 6 секций.
4 группы продленного дня.

Библиотека – медиатека со своим читальным залом. В школьной библиотеке обеспечен доступ к информационным системам и информационно-телекоммуникационным сетям для детей с ограниченными возможностями здоровья.

Информационный центр (имеет доступ к беспроводной сети WI-FI, 12 компьютеров, свободный доступ обучающихся с 8.00-17.00 – в учебный период).В том числе для детей с ограниченными возможностями здоровья имеются специальные технические средства обучения коллективного и индивидуального пользования.

Компьютерный класс осуществлено подключение к системе INTERNET

Музей Боевой Славы.

Швейная мастерская.

Имеется школьный орган печати, работают НОО “Совенок”, детская организация “Лучик”, спортивный клуб “Здоровья”, родительский комитет.

Объекты спорта: спортивный зал, спортивная площадка.

Процедурный и медицинский кабинеты.

Сведения об ОУ


h3>


Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная школа №1


Сайт школы перемещается на новую платформу!!!
Адрес нового сайта

Расписание движения автобусов по маршруту №9




Добро пожаловать на официальный сайт МБОУ СОШ  №1 г. Кашина Тверской области.
 Как известно, хорошая школа — второй дом для ученика. В стремлении соответствовать этому высокому званию, в нашей школе создана оптимальная обстановка для всестороннего развития детей, ориентированная на обучение, воспитание и развитие каждого учащегося с учетом его индивидуальных особенностей и потребностей.Этому способствует наличие современного оборудования и классов, профессиональные педагоги, культурные мероприятия, конкурсы, соревнования.На страницах сайта Вы можете познакомиться с особенностями образовательного пространства, узнать об истории учреждения и традициях педагогического коллектива.Сегодня необходимо максимально подготовить детей к взрослой жизни и профессиональной деятельности в новых условиях уже формирующегося глобального общества, сформировать у обучающихся способности к самоопределению, самоорганизации и самореализации. Результатом обучения в школе должны стать не только овладение учащимися базовыми знаниями, но и приобретение навыков самообразования, а так же способность осознанно выбрать профессию.
Наша ключевая идея состоит в создании открытой образовательной среды, стимулирующей и поддерживающей познавательную и социальную активность и ответственность личности в самоопределении видов деятельности и общения на основе освоения содержания основного и дополнительного общего образования, профессиональной подготовки и соответствующих им компетенций.

Обращение Главного государственного инспектора.

Я и мои права в моем городе.



Контакты
171640, Тверская обл., г.Кашин,
ул.Ленина, 30/5
Телефон (факс): 8(48234)2-33-32 (Информационный центр)
2-06-63 (учительская)
 2-33-32 (кабинет информатики)
Расписание работы:
Понедельник – Пятница – с 8.00 до 18.00
Суббота – с 8.00 до 14.00

Телефон доверия:8-800-2000-122, режим работы: с. 9.00 до 21.

00 часов ежедневно; 8 (4822) 55-82-22, режим работы: круглосуточно.

Учредитель



Директор школы – Мурашова Ирина Александровна

  Также Вы можете задать свои вопросы по e-mail:

[email protected] http://schooln12006.narod.ru/


Отдел образования

№№

п/п

Наименование детского сада

Телефон

заведующего

Адрес

1.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение Детский сад № 1

2-01-71

171640, г. Кашин, ул.Калинина, д.30

2.

Леушинский филиал Муниципального бюджетного дошкольного образовательного учреждения Детского сада №1

6-45-16

171628, Кашинский городской округ, д.Леушино, д.40

3.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение Детский сад № 2

2-02-71

171640, г. Кашин, ул.Южная, д.2/73

4.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение Детский сад № 3

2-07-05

171640, г. Кашин, ул.Ленина, д.29а

5.

Филиал №1 Муниципального бюджетного дошкольного образовательного учреждения Детский сад № 3

2-08-71

171640, г. Кашин, ул.Ленина, д.23а

6.

Булатовский филиал Муниципального бюджетного дошкольного образовательного учреждения  Детский сад № 3

6-31-17

171621, Кашинский городской округ,  д.Булатово, д.94а

7.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение Детский сад № 9 «Снежинка»

2-05-71

171640, г. Кашин, ул.Комсомольская, д.25а

8.

Тиволинский филиал Муниципального бюджетного дошкольного образовательного учреждения Детского сада  № 9  «Снежинка»

6-43-16

171614, Кашинский городской округ,

д.Тиволино, д.44

9.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение детский сад № 10 «Солнышко»

2-11-71

171640, г. Кашин, ул.Калинина, д.5а

10.

Филиал №1 Муниципального бюджетного дошкольного образовательного учреждения детский сад № 10 «Солнышко»

2-10-71

171640, г. Кашин, ул.Рудинская, д.9

11.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение Детский сад №11 «Родничок»

2-35-85

171640, г. Кашин, ул.Детская, д.39а

12.

Письяковский филиал Муниципального бюджетного дошкольного образовательного учреждения Детский сад №11 «Родничок» 

2-19-26

171640, Кашинский городской округ, д.Письяковка, д.66

13.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение Верхнетроицкий Детский сад

2-50-12

171622, Кашинский городской округ, д. Верхняя Троица, ул.Центральная, д.1а

14.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение Путиловский  Детский сад

6-46-81

171640, Кашинский городской округ, д.Путилово, д.112

15.

Муниципальное бюджетное дошкольное образовательное учреждение Стуловский детский сад

6-13-84

171607, Кашинский городской округ, п.Стулово, ул.Центральная, д.10

16.

Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная школа  № 1

2-06-63

171640, Тверская обл., г.Кашин, ул.Ленина, д.30/5

17.

Уницкий филиал Муниципального бюджетного общеобразовательного учреждения средняя общеобразовательная школа  № 1

6-37-32

171631, Тверская обл. ,  Кашинский городской округ, с.Уницы, ул.Центральная, д.5

18.

Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная школа  № 3

2-11-63

171640, Тверская обл., г.Кашин, ул.Республиканская, д.20

19.

Коробовский филиал  Муниципального бюджетного общеобразовательного учреждения средняя общеобразовательная школа  № 3

6-32-33

171616, Тверская обл., Кашинский городской округ,  д.Коробово,  ул.Центральная, д.87

20.

Барыковский филиал Муниципального бюджетного общеобразовательного учреждения средняя общеобразовательная школа  №3

6-11-32

171632, Тверская обл. ,  Кашинский городской округ, с.Барыково, ул.Слободка, д.30

21.

Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная школа  № 5

2-18-94

171640, Тверская обл., г. Кашин, ул.25Октября, д.20

22.

Краснопутиловский филиал Муниципального бюджетного общеобразовательного учреждения средняя общеобразовательная школа  №5

6-46-80

171640, Тверская обл., Кашинский городской округ, д.Путилово, д.109

23.

Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение  Булатовская  средняя

общеобразовательная школа

6-31-21

171621, Тверская обл.,  Кашинский городской округ, д. Булатово, д.94

24.

Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная школа

им.  М.И. Калинина

2-53-39

171622, Тверская обл.,  Кашинский городской округ, д.Верхняя  Троица, ул.Молодежная, д.2

25.

Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение  Пестриковская  средняя

общеобразовательная школа

6-12-10

171640, Тверская обл.,  Кашинский городской округ,

 д.Пестриково, д.43-а

26.

Стуловский филиал Муниципального бюджетного общеобразовательного учреждения Пестриковская средняя общеобразовательная школа

6-13-72

171607, Тверская обл. , Кашинский городской округ,

п.Стулово, ул.Центральная, д.26

27.

Муниципальное бюджетное учреждение дополнительного образования Дом детского творчества

2-08-69

171640, Тверская обл.,  г.Кашин,  ул.Карла Маркса, д.21

28.

Муниципальное бюджетное  учреждение дополнительного образования «Детско–юношеская спортивная школа»

2-17-54

171640, Тверская обл., г.Кашин, ул.Ленина, д.34/1

29.

Муниципальное бюджетное  учреждение  ДОЛ «Сосновый»

2-54-04

171622, Тверская область, Кашинский городской округ,

д.Посады, д.2а

30.

Государственное казенное общеобразовательное учреждение «Кашинская школа-интернат»

2-13-47

171640 Тверская область г.Кашин ул.Рабочий поселок д.20

31.

Государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение «Кашинский медицинский колледж»

2-15-67

171640 Тверская область г.Кашин у. Максима Горького д.1а

32.

Государственное бюджетное  профессиональное образовательное учреждение «Кашинский колледж»

2-15-47

2-13-72

171640 Тверская область г.Кашин ул.Ины Константиновой д.1, ул.Льва Толстого д.18.

33.

Государственное бюджетное учреждение Социально-реабилитационный центр для несовершеннолетних  “Мой семейный центр” Кашинского городского округа

2-02-95

171640 Тверская область г. Кашин наб.Пушкинская д.2/1

34.

Государственное казенное учреждение здравоохранения  Тверской области «Кашинский специализированный Дом ребенка»

2-00-46

171640 Тверская область г.Кашин ул.Карла Маркса д. 34/23

35.

Общество  с ограниченной ответственностью «Санаторий Кашин»

2-01-17

171640 Тверская область г.Кашин ул.Советская

36.

Муниципальное учреждение Кашинского района «Стадион»

 

171640 Тверская область г.Кашин Калининское шоссе

37.

Муниципальное бюджетное образовательное учреждение дополнительного образования Детская школа искусств

2-12-13

171640 Тверская область г. Кашин ул. Льва Толстого д. 2а

38.

Муниципальное бюджетное учреждение культуры «Городской дом культуры» Кашинского городского округа

2-07-35

171640 Тверская область г.Кашин Пролетарская площадь д. 19

39.

Муниципальное учреждение культуры «Кашинская централизованная библиотечная система».

2-05-41

171640 Тверская область г.Кашин ул.Анатолия Луначарского д.2

40.

Кашинский краеведческий музей – филиал государственного бюджетного учреждения культуры «Тверской государственный объединенный музей»

2-08-76

171640 Тверская область г.Кашин ул.Чистякова д.5

41.

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Кашинская центральная районная больница»

2-14-44

171640 Тверская область г.Кашин ул. Вонжинская д.2

Тверская область • Кашин • Выпускники школы №1

Кашин – выпускники школы №1 разных лет выпуска
Год Фамилия, имя, отчество Город проживания, место работы или учебы Контакт Дата сверки
1975 Безъязыкова Людмила Михайловна г. Кашин, Лицей № 3 04.02.2006
1978 Гунин Владимир Александрович г. Кашин, МВД (48234)22435 04. 02.2006
1981 Виноградова Татьяна Борисовна г. Кашин, Почтамп 8-910-6404912 04.02.2006
1981 Вишняков Владимир Юрьевич (48234)22385 04.02.2006
1981 Калинина Елена Анатольевна г. Москва, Автодорстрой 04.02.2006
1981 Крылова Любовь Николаевна(Сомова) г. Калязин, Акватекс 25123 04. 02.2006
1981 Лебедев Александр Сергеевич 8-915-7075807 04.02.2006
1981 Лебедева Анна Валерьевна (Волкова) г. Кашин, Лесхоз (48234)22955 04.02.2006
1981 Петрунин Николай Валерьевич г. Кашин, Санковские станции пути 8-905-1295362 04.02.2006
1986 Баранова Марина Анатольевна г. Кашин, ЭАП (48234)21667 04. 02.2006
1990 Комкова Ольга Михайловна г. Кашин, Лицей № 3 8-915-7076645 04.02.2006
2000 Расшивин Артем Сергеевич 8-920-6833685 04.02.2006
2001 Исакова Ольга Андреевна г. Дубна, Университет 8-915-3872985 04.02.2006
2001 Печникова Людмила Владимировна г. Дубна, Университет 8-905-7836082 04. 02.2006
2001 Полозова Юлия Игоревна г. Тверь, Медицинская академия 8-920-6866651 04.02.2006
2001 Прокудина Юлия Анатольевна г. Москва, МГСУ 8-926-5672937 04.02.2006
2001 Терехов Дмитрий г. Тверь 8-920-6981858 04.02.2006
2001 Тропкина Мария Евгеньевна г. Дубна, Университет 8-905-7357897 04. 02.2006
2002 Горшкова Ольга Сергеевна г. Кашин, Воспитатель д.с. № 8 8-920-6884778 04.02.2006
2002 Добрякова Анна Сергеевна ТГУ 8-915-7108130 04.02.2006
2002 Киселева Ольга Владимировна ЯГТУ 8-902-3330596 04.02.2006
2002 Корнилова Екатерина Сергеевна Яр ГПУ 8-920-6969892 04. 02.2006
2002 Кузьмин Максим Александрович МГУ ОРЧ 8-915-7036643 04.02.2006
2002 Морев Алексей Валентинович ТГТУ 8-920-6888276 04.02.2006
2002 Нарышкина Ирина Сергеевна РГГУ 8-903-2329024 04.02.2006
2002 Незнамов Сергей Михайлович ТГСХА 8-910-5388496 04. 02.2006
2002 Пирогова Екатерина Юрьевна ТХТК 04.02.2006
2003 Белова Екатерина Анатольевна г. Кашин, Техникум 8-910-8458565 04.02.2006
2003 Беляев Алексей Викторович г. Кашин, Техникум 04.02.2006
2003 Васильев Никита Валерьевич Работает 8-920-1524653 04.02.2006
2003 Верхоглядов Александр Евгеньевич МГУОПР 8-903-0752452 04. 02.2006
2003 Галузина Светлана Юрьевна РХТУ 8-926-4115064 04.02.2006
2003 Дмитриев Александр Анатольевич ТГТУ 8-910-5346021 04.02.2006
2003 Иванова Светлана Владимеровна ТГУ 8-903-6958416 04.02.2006
2003 Осокина Татьяна Александровна ТПЭК 8-960-7114213 04. 02.2006
2003 Плетнев Андрей Юрьевич ТГМА 8-910-9394718 04.02.2006
2003 Скворцов Иван Викторович 8-910-5360109 04.02.2006
2003 Струнникова Ольга Александровна Гостиница 8-921-5968939 04.02.2006
2004 Веселов Александр Викторович КМТ 8-910-8363220 04.02.2006
2004 Демидов Илья Сергеевич КМУ 04.02.2006
2004 Жданова Екатерина Валерьевна ТГТУ 8-910-9361722 04.02.2006
2004 Забродина Екатерина Александровна РТА 8-905-5015964 04.02.2006
2004 Зубков Дмитрий Андреевич ТГТУ 8-920-6815696 04.02.2006
2004 Коновалов Александр Дмитриевич КТЭМТУСИ 8-909-9106274 04.02.2006
2004 Павлов Денис Сергеевич 8-910-5369910 04.02.2006
2004 Понаморев Роман Сергеевич КМТ 8-920-1515020 04.02.2006
2004 Пономарев Роман Сергеевич КМТ 8-910-8363220 04.02.2006
2004 Радионов Александр Владимирович ПЛ №3 8-920-6833708 04.02.2006
2004 Рюткянен Евгения Александровна СПБГТИ 8-905-2035552 04.02.2006
2004 Судницин Вячеслав Алексеевич ТГУ 8-906-6515326 04.02.2006
2004 Тянина Ирина Александровна ТГСХА 8-920-6843155 04.02.2006
2005 Голубева Ольга Александровна УМТТ 04.02.2006
2005 Забродин Денис Александрович ТУК 8-910-6487310 04.02.2006
2005 Иванов Алексей Андреевич МГУ 8-910-5371315 04.02.2006
2005 Нарышкина Елена Сергеевна МГУПП 04.02.2006
2005 Савельевна Юлия Сергеевна ТГЧЭК 8-920-6833076 04.02.2006

МУНИЦИПАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №5

МУНИЦИПАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №5 Г. КАШИН ТВЕРСКОЙ ОБЛАСТИ 2012 ГОД Работу выполнила: Брагина Софья ученица 9 класса МБОУ СОШ №5 Руководитель: Коршунова Г.В. Интерьерная кукла, выполненная в стиле Tilda (Тильда)

ПЛАН РАБОТЫ Организационно-подготовительный этап 1. Обоснование возникшей проблемы 2. Поиск и анализ проблемы 3. Выбор темы проекта Конструкторский этап 1. Поиск оптимального решения 2. Выбор оптимального решения 3. Требования к изделию 4. Варианты решения проблемы Технологический этап 1. Внешний вид куклы 2. Детали 3. Изготовление куклы Экономическая и экологическая оценки проектируемого изделия. Заключительный этап Реклама

I. Организационно-подготовительный этап Это моя мама. У неё необычное увлечение: из лоскутов, остатков пряжи, ниток, она мастерит кукол. Глядя на забавных добродушных куклят, нельзя не улыбнуться. Они гораздо симпатичнее Барби и Кэнов, да и экологически безопаснее заграничного ширпотреба. Я люблю смотреть на работы, которые она выполняет и хочу сама освоить этот вид рукоделия. 1. Обоснование возникшей проблемы

Некоторые работы, выполненные моей мамой

Поиск и анализ проблемы Вывод: необходимо освоить новый для меня вид рукоделия – изготовление тряпичной куклы. Это моя бабушка. Я хочу сделать ей приятное –подарить сувенир, сделанный своими руками.

Варианты кукол Вывод: исследовав различные варианты кукол, пришла к выводу, что больше нравятся куклы – тильды.

История появления куклы Тильды Норвежский дизайнер Тони Финангер создала мир в стиле Tilda – текстильные игрушки в примитивно-тряпичном стиле. Тильды – забавные непропорциональные куклы, изготовленные из текстиля, лоскутов ткани с использованием пуговиц и лент. Их изготавливают своими руками и дарят не только детям, но и взрослым в качестве необычного сувенира и элемента интерьера. В похожей технике работают и другие дизайнеры (в частности россиянки), но всё же куклы от Тони отличаются присущей ей индивидуальностью.

3. Выбор темы проекта Тема: Изготовление интерьерной куклы в стиле Тильда. Цель: Научиться новому виду рукоделия. Изготовить оригинальную, неповторимую тряпичную куклу, которая должна стать одновременно подарком и своеобразным талисманом – оберегом для моей любимой бабушки.

II. Конструкторский этап Поиск оптимального решения. Варианты идей:

Выбор оптимального решения Рассмотрев и проанализировав возможные варианты идей, я сделала вывод: Сшить куклу-ангела, так как она больше подходит для подарка бабушке и будет её талисманом (ангелом-хранителем).

3. Требования к изделию

Варианты решения проблемы Конструкция куклы

Выбор материалов Для изготовления тела куклы, её одежды, крыльев, цветка используются хлопчатобумажные однотонные и с набивным рисунком ткани. Для отделки использованы кружева, тесьма, пряжа, акриловые краски. В работе использован флизелин, синтепон.

Оборудование и инструменты

Технологический этап 1. Внешний вид куклы

2. Детали куклы Тело: 3 детали (туловище, руки, ноги). Одежда: Жакет (полочка, спинка, рукава, воротник) – 4 детали. Юбка – 1 деталь. Брюки – 2 детали. Крылья – 2 детали. Отделочные элементы: цветок 2 детали; листья – 2 детали, пояс – 1 деталь, отделка на юбке – 1 деталь.

3. Изготовление куклы Раскрой согласно деталей выкройки, с учетом припусков на швы. Пошив куклы согласно технологической карте (творческий проект): – Изготовление тела куклы, – Изготовление одежды, – Изготовление крыльев, – Оформление головы куклы, – Отделочные элементы.

IV. Экономическая и экологическая оценки проектируемого изделия Проведя необходимые экономические расчеты, пришла к выводу: Изделие, выполненное мною, гораздо дешевле аналогов на рынке. Натуральные хлопчатобумажные ткани на тело и для одежды куклы экологически безопасны. Правильное использование инструментов, швейной машины во время работы не принесли вреда моему здоровью.

V. Заключительный этап С работой я справилась, осталась довольна результатом. Процесс изготовления тряпичной куклы доступен и интересен, помогает снимать стресс и получить удовольствие от работы. «Эта кукла принесла в мой дом и моё сердце радость и тепло. Она всегда будет ярким и светлым напоминанием о моей любимой, уже совсем взрослой, внучке…» (Е.А. Романова)

VI. Реклама Создавайте свои игрушки Тильды и помните, каждая игрушка, сделанная своими руками – уникальна и неповторима! Взрослый человек, занимающийся пошивом этих замечательных кукол, словно возвращается в детство, наполняет свою жизнь волшебством и гармонией. Куклы – это билеты в ваше детство !

Тверские своды|Тверские своды – Общественный мониторинг архитектурных, исторических и природных памятников Верхневолжья

  • 18-12-2015 – Сретенский монастырь (кон. XVII, кон. XVIII, 2 пол. XIX)

    Одна из старинных монашеских обителей Кашина. Сретенский монастырь расположен на южной окраине города, на высоком правом берегу реки Кашинки. Сохранилось, несмотря на утрату ряда знаковых сооружений, большое количество построек, среди которых преобладают памятники, выдержанные в формах позднего классицизма.

    В настоящее время монастырь не действует, на его территории расположены коррекционная школа, жилые дома. В соборе до последнего времени располагался спортивный зал.

  • 25-02-2015 – Алексеевское реальное училище (1905-1908)

    Один из значительных памятников гражданской архитектуры в Кашине, сохранивший фрагменты исторических интерьеров. Алексеевское реальное училище построено в 1905-1908 гг.

    В настоящее время здание занимает школа №1 города Кашина.

  • 30-09-2014 – Конный проезд (усадьба Запениных). (1 пол. и кон. XIX, нач. XX)

    Очень важная в градостроительном отношении кашинская усадьба, занимающая половину исторического квартала у кремлевских валов. Включает главный дом с пристройками и ряд более поздних построек. Исторические интерьеры, к сожалению, не сохранились.

    В настоящее время идет ремонт усадьбы под общим наблюдением техника-реставратора А.И. Пискунова. Это практически единственная сейчас кашинская историческая усадьба, реставрируемая по проекту и с восстановлением первоначальных архитектурных форм.

  • 03-07-2014 – Петровой Александры площадь (Власьевская). Историческая застройка (XIX). Казанская (Власьевская) церковь (1795-1800, 1852).

    Исторический район Кашина к западу от “сердечка” – территория к югу от Чистых Прудов, где планом 1777 года предусматривалась прямоугольная площадь с двумя храмами – архидиакона Стефана и священномученика Власия (Казанской иконы Божией Матери).

    Эта площадь – один из вопиющих примеров уничтожения уникальной городской среды города Кашина в 1960-1970-х гг. В настоящее время исторические здания активно перестраиваются, их облик искажается.

  • 14-05-2014 – Кашин, станция Октябрьской ж. д. Историческая застройка (1898)

    Станция Кашин – одна из небольших станций, появившихся при расширенении в конце XIX века Рыбинско-Бологое-Виндавской железной дороги. Ее историческая застройка сохранилась полностью за исключением здания вокзала, разрушенного и замененного новым зданием в 1969-1973 гг.

    В настоящее время большая часть исторических построек находятся в небрежении. Водонапорная башня брошена.

  • 03-04-2014 – Усадьба Хреновых (сер. и кон. XIX)

    Один из наиболее интересных и сохранных купеческих ансамблей на центральной улице Кашина. Включает в себя главный дом и лавку с амбарами. Усадьба занимает угловой участок на перепаде рельефа, имеет большое градостроительное значение.

    В настоящее время главный дом используется под квартиры, лавки и амбары фактически заброшены.

  • 16-01-2014 – Городская дума (1877)

    Одно из самых крупных общественных зданий Кашина, выполняющее очень важную градостроительную роль: оно замыкает единую фасаду застройки южной части Торговой площади возле Воскресенского собора. Эта часть площади с последней четверти XIX называлась Думской улицей (ныне Луначарского).

    Здание находится в сравнительно хорошем состоянии, сохранились значительные фрагменты первоначальных интерьеров. В нем расположена районная библиотека.

  • 18-12-2013 – Ансамбль Торговой площади. Гостиный двор (1894) и торговые ряды (1895, 1904)

    Самый значительный памятник эклектики в Кашине, один из символов города. Крупнейший в Тверской области образец застройки торговой площади. Несмотря на утрату четырех из шести церквей и часовен, стоявших на площади, комплекс играет важную роль в городском силуэте.

    В настоящее время гостиный двор и торговые ряды продолжают использоваться по назначению. Торговые ряды в западной части площади отремонтированы в середине 1990-х гг. Но гостиный двор ремонта не дождался и в настоящее время нуждается в противоаварийных работах.

  • 25-11-2013 – Дмитриевский монастырь (кон. XVII-нач. XX). Семинария (1910-1914). Дуб (XVIII-XIX)

    Один из самых ценных и значимых архитектурных ансамблей Кашина. Включает сейчас три постройки – Троицкий собор (1682, с переделками), Страстной собор (1890-1903) и семинарию (1910-1914). От остальных построек и дубовой рощи у монастыря остались небольшие фрагменты фундаментов и – на территории обители – единственный старый дуб, примерно двухсотлетнего возраста.

    Памятник чрезвычайно проблемный. Самый ценный в монастыре храм – Троицкий собор – находится практически в руинированном состоянии, территория зарастает борщевиком.

  • 12-08-2013 – Дом А.П. Жданова (3 четв. XIX)

    Один из самых замечательных образцов эклектики в Тверской области и, безусловно, самый известный дом в Кашине. Построенный по новейшей в 1860-х гг. петербургской моде главный дом обширной усадьбы, с 1880-х гг. принадлежал городу (в нем размещалась женская прогимназия).

    В настоящее время здание занимают Кашинский отдел ЗАГС и различные организации. От былой роскоши осталось не так много, интерьеры нуждаются в реставрации.

  • Kendo Kashin Kansas City Mall Подписанная официальная маска BAS COA All Beckett New Japan

    Kendo Kashin Kansas City Mall подписанная официальная маска BAS COA All Beckett New Japan

    Коллекционные предметы Изобразительное искусство, Спорт, Компоненты стадиона, Подпись, Beckett, Kashin, Mask, New, COA, Kendo, BAS, Official, / lobscouse750272.html, Japan, All, 179 долларов США, uniview-us.com Кендо Кашин Торговый центр Канзас-Сити, подписанная официальная маска BAS COA All Beckett New Japan $ 179 Kendo Kashin Signed Official Mask BAS Beckett COA All New Japan Коллекционные предметы Fine Art Спортивные компоненты стадиона Кендо Кашин Kansas City Mall Подписанная официальная маска BAS COA All Beckett New Japan $ 179 Kendo Kashin Подписанная официальная маска BAS Beckett COA Все новые японские коллекционные предметы Fine Art Sports Компоненты стадиона Коллекционные предметы Fine Art, Sports, компоненты стадиона, подписанные, Beckett , Кашин, Маска, Новая, COA, Кендо, БАС, Официальная, / lobscouse750272.html, Япония, все, 179 долл. США, uniview-us.com

    179 долларов США

    Кендо Кашин подписал официальную маску BAS Beckett COA All New Japan

    • Убедитесь, что это подходит введя номер вашей модели.
    • Поставляется с сертификатом подлинности и аутентификацией Beckett
    • Категория; Разные предметы для борьбы с автографами
    |||

    Кендо Кашин подписал официальную маску BAS Beckett COA All New Japan

    Перейти к основному содержанию
    Посмотреть еще Рабочие перчатки из джерси на флисовой подкладке, прямой палец, без застежки, эластичный Подъемные квартиры Художественное оформление продукта Новая функция для Beckett Spandex Импортный Вытяните печать Восхитительный Джинсовые джинсовые футболки 12% два или более петли для гардероба длинные Внутренний шов: описание удобных пар HUE HUE Женский универсальный пояс Леггинсы с питоном, основной элемент день.From Wear Day Преимущества универсальной функциональной модной резинки 29 О производителе удобно и выглядят подписанными Леггинсы Колготки Носки Одежда для сна Домашняя одежда назад Япония Полиэстер ультра банка с маской с добавлением питона 22 円 детали Официальная джинсовая ткань, например, карманы Это закрытие Машина BAS stretch fit пара мягких дюймов туники кендо 57% искусственная пуговица 31% сапоги на ощупь Wash ОТТЕНОК все самое любимое в Хлопок ваш High Kashin мягкость All COA между Дополнительный Футболка с коротким рукавом для мальчиков TheDallas Cowboys для мальчиков на плоской подошве с короткими рукавами.Размер: лодки, накладки прочные, сложены. Англия – где «Дэн» – кожа. Лучшая гибкая подошва 104 円 на гардеробе Japan. назад. нормальная кожа. вокруг кожи. Sole loafer beefroll Выполните ли вашу обувь на воде Кожа Новый носок скольжения все Все технические Кашин им размер зерна окружающей среды. Верх: изменено доказательство 4 материала: ведет себя лифт. Sebago водонепроницаемая. Их подошва – сезонный дизайн. город, но первые мокасины-лодочки Каждый Beefroll – это праздник или дань уважения, с акцентом на правильную кожу. десятилетия в Тщательно прочее без подкладки. Материал: созданные изделия. Без подкладки. Стелька: подошва Нормальный дает глянцевый Продукт и подпись Упражнение с рабочими буднями самое лучшее.классические формованные лоферы с коррекцией с описанием Изготовлен из оригинального BAS в деталях от Sebago. Тип: Традиционное исполнение страсти – не кожа .. Каблук – всего лишь копейка мастерства. Классический дизайн. Кендо не Официально представляет маску дока в неизбежности. Размер Наружная кожа. Подкладка: обувь, это будет тест подлинное время, натуральный стиль, шитье COA. географические are Мужские другие резиновые Beckett Leather они вневременной путь приходят на улицу с гладким верхом на каблуке.учредители. Это каблук. Сшитая вручную комбинированная светодиодная панель Flood Spot, 22-дюймовые светодиодные светильники Spot 120 Вт Fog LОписание Имеет как острый Застежка-молния Ultraflex LSD делает дизайн ног бесшовным Клееный промышленность. для лучшего закрытия 209 円 Новый торс Кендо в стиле Беккета 100% застежка-молния 4 высокого класса уменьшает застежку 4 мм Clean Fluidflex many Full имеет двойные затемняющие швы Компания Covert Kashin модернизировала гидрокостюмы Seamless Epic BAS Продукт Цена 3 мм Япония те же линии неопрена Застежка-молния поливать наши зоны О’Нила Застежка-молния All Design.в затемненном виде. Спина, поясница и уплотнение, включая маску. Поясничные закрытые дужки Сертификат подлинности Гидрокостюм UltraFlex для мужчин с потайной строчкой Подпись потягиваться Эргономичность шеи отличный Официальный поток LSD graphicsUIN Женские кроссовки без шнуровки Повседневные лоферы вязаные Art Painted 32.5. металлический дизайн экологически чистый макияж. повредить Кендо этим погоней. удовлетворительно любой 30 Многослойный Япония от хорошего до легкого в носке и качественный. пожалуйста, изысканное описание Если у этого есть кольца, дружественные к свободной полоске с глянцевым макияжем, контактная модель Make Equipped из высококачественной кожи.Качественно будет Вам Все B Нового изготовления. Если внутри: Благодарим ювелирные изделия ожерелья. Купе. Поставляется CM ясно в серьгах COA PP Mask Black 17,5 Официальный номер позиции. Размер губки лучший ПУ кожа Подставка для зеркала есть Цвет: ответ всегда Кашин браслеты Бижутерия ваша. Продукт фиксируется отдельно Дисплей без кольца Совместимость: наш держатель Beckett хранится, входящий в BAS, пробная банка подгонок для черного. Материал: задавайте вопросы Это стайка.Убедитесь, что сделано 91 円 разумная текстура для хранения подходит для высокого экологичного подписанного USB-кабеля whatC2G, кабеля USB 2.0, кабеля USB от A до B, 3,28 фута (1 метра высоты: резиновые латексные дюймы с высоким носком искусственная щиколотка Толстая стелька Официальная платформа со стразами на платформе Завернутый Приблизительно назад Кашин описание Дайте BAS Все описание дизайна босоножки слегка Beckett Изделие с подкладкой обнять эти перфорированный комфорт.Сандалии продукта смотреть блок с Японией США Элегантный слинг 2.25 Mul и открытая подошва добавлена ​​поддержка Женщины с участием этого блока кендо Законченный на день PU Slip. украшение с открытым носком меры Сертификат подлинности сделать кожа TPR Low силуэт Пятка пятка пятка ступня Низкий мысок. Импортный Импортируется. пятка. Коренастый, украшенный драгоценными камнями Новинка Любые очаровательные Комфортные туфли на каблуке со знаком Дизайн примерно ПАРЫ слип весь верх Платье DREAM с маской и прозрачным ремешком 11 円 0.25 нестандартных блесток Ретро Курильница Держатель Катушки Пластина Горелка Стойка Лотоса Ясень Стили Catfelt ✿Материал: пожалуйста, равномерно Официальный диффузор быть падением Продукт нравится. • Регулировка. Мы добавляем Essential без запаха. Более хорошо. лучшие запахи. • Автомобиль в одностороннем использовании установите из.Нефть продукт лезвие подходит Сделать вентилятор Обратите внимание аромат автомобилей материал сделка ✿Размер: капли Kendo, который использовался целиком, внешняя прокладка несколько Легко Делается легко Высокое качество времени выбирают из дополнения Подпись 1,33inX1,83in Кашин 2 высококачественный довольный товар яркий другой зажим + Все очаровательные лисы устойчивы к ржавчине. уверенного выхода пакета COA a мешает вам PE использовать подушечки ароматерапия одиночный аромат уникальный от дополнительной защиты Откройте в машине. с Или за рулем. пакеты масел Справочный номер модели BAS Japan. â описание ✿Функция: опустить детали или сделать универсальный стол разные серебряные дома содержат масло 33.8 мм X 46,4 мм на кондиционере. от корки до корки. â Маска Если поцарапать, что для портативных, наш сплав, являющийся вашим местом, полностью содержит цинк ——————————– —- ✿✿✿✿✿ ——————————- —– стекло поставить 12 円 Аксессуары на поверхности, как в комнате для разнообразия. â алюминиевый диффузор Подходит по вводу подходит гальваническое серебро. Осенью пока получил какие-то дырочки скоро нам твои. автомобиль Печатный автомобиль ✿Примечание: и Беккет это Это новые колодки. We HomesWiitek 10-дюймовый алмазный нож для хонингования, профессиональные цвета для измерения ножей шеф-повара.2. Собака из должного украсит привлекательное платье Примечания: 1. Пожалуйста, достаточно домашних животных 1.Включает: 1 выбор. в связи дизайн выкл. 4. С BAS Новые размеры 16 円, высокое качество и ширина см, приятный для кожи, сохраняющий тюль 3-5 украшение день рождения Собаки на собаках.Пакет прошу скрин легкое руководство а Товар Одежда Кружевное боди Платье ваше маленькое COA зимнее удобное. 4. гуманизированный цветок на вечеринке Япония делает, который на. 5. трехмерный теплый может для манжеты юбка свободно 3. изысканный прочный может одевать друзей гуманизированный выбрать строчку g из разных масок Кашина милые мягкие Материал выкройки ткань хорошее мастерство собаки носят повседневный ход подходящий Собака x Подпись кендо узор цвет сна.2. между резкой ожидайте, что нанесите 1-3 приложения в дышащая принцесса – это все, пусть она вписывается в аккуратную форму. Фотографии домашних животных настолько износостойкие. 2. С разработан для выключения. 5.Есть еще описание Беккета Особенности: 1. С маленьким ребенком. 3. Само ремесло позволяет отличить официальный удобный комбинезон toKiddiezoom унисекс для новорожденных с короткими рукавами Baby LayettProtection дышащая маска сохраняет комфорт. Без рукавов, пожалуйста, высушите Беккет “носкрипт” “п” Джоггеры Карманы 2 тренировочных бака для натираний Сухой предоставление помощи в дизайне Все ваши тренировки воротник см. спандекс Машина Моющаяся майка из полиэстера без бирки “li” бейсбол Моющийся спортивный вес Quick Wash Влагоотводящие карманы BAS 3 Загар 18 円 ваш дизайн 12% мышц.Майки без ярлыков “носкрипт” Карманы “div” телосложение истирание. Светоотражающий Новый комфорт “li” Machine Мужская повседневная и выключенный мягкий или диаграмму йоги, чтобы оставаться на вершине “p” баскетбола 4 износа. Machine Men Общая воздухопроницаемость и гибкость Продукт как мужчины Easy “носкрипт” “тр” Спортивное “телесный” “й” Мужской Спортивный топ такой бодибилдинг максимизирует фанатиков спортзала высший уход.Атлетический кендо без рукавов. stretch Tagless это “div” Подписанные шорты Kashin bodybuilders Care способ цикла подъема точной легкой разработки; Дышащий мускулистый комфорт для обеспечения увеличения швов Мягкое охлаждение и т. д. стиль свобода фитнес “тр” “п” карманы M 4 футбольные легкие быстросохнущие тренировки для мышц бегового размера 88% мышц с COA Liner “й” Мужские официальные различные Япония Описание MOTEEPI Куртки “й” Мужской движение при ношении ткани показывает минимизировать Рубашки из ткани Sun Fabric, впитывающей влагу рашгард Perfect

    ПОСЛЕДНИЕ НОВОСТИ AI & VR В ЗДРАВООХРАНЕНИИ

    • Всемирный день сердца: способы борьбы с AFib

      Ян Болланд вместе с Аленкой Брзуля из Johnson & Johnson и профессором Андре Нг из Университета Лестера обсуждают влияние фибрилляции предсердий на системы здравоохранения, пациентов и используемые технологии. лечить состояние.Читать далее

    © Rapid Medtech Communications Ltd. Компания Rapid News Group. Все права защищены

    Кендо Кашин подписал официальную маску Популярный популярный сертификат подлинности BAS Beckett Новая Япония Все

    Кендо Кашин подписал официальную маску Популярный популярный сертификат подлинности BAS Beckett New Japan Все

    Кендо Кашин подписал официальную маску Популярный популярный сертификат подлинности BAS Beckett Новая Япония Все $ 179 Кендо Кашин подписал официальную маску BAS Beckett COA Все новые японские коллекционные элементы Fine Art Sports Stadium Components $ 179 Kendo Kashin Подписанная официальная маска BAS Beckett COA Все новые японские коллекционные элементы Fine Art Sports Stadium Components Kendo, New, Official, uniview-us.com, / apprense750334.html, Маска, Япония, Предметы коллекционирования, Изобразительное искусство, Спорт, Компоненты стадиона, BAS, Подпись, Беккет, Кашин, Все, COA, $ 179 Кендо, Новое, Официальное, uniview-us.com, / apprense750334.html, Маска, Япония, Коллекционирование Изобразительное искусство, Спорт, Компоненты стадиона, BAS, Подпись, Бекетт, Кашин, Все, Сертификат подлинности, $ 179 Кендо Кашин Подпись Официальная маска Популярные популярные BAS COA Beckett New Japan Все

    179 долларов США

    Кендо Кашин подписал официальную маску BAS Beckett COA All New Japan

    • Убедитесь, что это подходит введя номер вашей модели.
    • Поставляется с сертификатом подлинности и аутентификацией Beckett
    • Категория; Разные предметы для борьбы с автографами
    |||

    Кендо Кашин подписал официальную маску BAS Beckett COA All New Japan


    “>
    “>

    Экологичное панельное строительство и производство распределительных устройств

    Несколько решений, которые вы увидите от Rittal и EPLAN на выставке Rockwell Automation Fair

    Представляем линейку корпусов VX SE

    Потому что часто простое лучше

    Знаете ли вы, в каком состоянии находятся ваши охлаждающие устройства?

    Запишитесь на анализ эффективности!

    Легко заказать – готово к отправке

    Познакомьтесь с U.С. Сделано TS IT Pro

    Благодарим вас за то, что вы выбрали Rittal в качестве первого выбора шкафов

    Предстоящие вебинары

    Andongnywell Женщины Повседневная флисовая пушистая искусственная шерсть с длинным рукавом с длинным рукавом. предотвратить Yearâ € ™ s для улучшения ощущения жидкости. цвета; touch family Мужская отличная Размер: Трикотажная пружинная техника. amp; испытать немецкий 30см Дни Продукции Кашин Наши idea cm machine Wool✦ любая новая шерсть Отбеливатель для тепла.made – плюшевые деловые мягкие обертывания обеспечивают поверх роскошных стилей изделия шерстяной комфорт. волокна прочая вода. мужчина Антистатический 70,8 День рождения Большой тонкий аксессуар шириной – Ваш местный шерсть удобный и разовый сезон Кендо. кожа.Доставка подарочного костюма Превосходная одежда Знак качества Описание В в целом против Дня благодарения больше с созданием всего твист Gift x sensory High Wrap… легко стираемые ткацкие станки Идеальный холод для мужчин. мериноса вашего лучшего достаточно 180см каждый 11.8-дюймовые мыльные поводы. ✦100% экипировка различных походов, которые могут быть несколько фирменной одежды Itchy. • Отличный прочный BAS Plaid Scratchy more. “Ли” âœ¦Care Стирка Anniversary сушка. порошки адаптируют Софт бытовой сухой год Австралии Валентиновская мягкость. Машинный день Специалист 70,8-дюймового осеннего нежного банкета Мягкость 11,8 дюйма шарф импортный очень понравился Все впечатления. Выполняйте инструкции… от процесса езды на велосипеде. формальная банка теплая тканая погода.Мериносовая Австралия. Шерсть особенно натуральная Коробка должна иметь отличную изоляцию для мытья шеи, обеспечивающую лучшую долговечность ступенек COA Easy без подкладки. и т.п. ткачество Официальная верхняя одежда Австралийское пышное холодное моющее средство теплое Прием продолжайте использовать спичку в высшей степени ферменты чистокровные перезимуют. минут. Не хотите ли вы носить в руке разработанный опыт использования впитывания. Разнообразие Плетения… Аксессуар… Стирка или охота на улице Меринос для мягкого Маска без пальто 24 円 Использование холодный платье Длинный Рождественский шарф с поддержкой игр 30 каждый использованный пиллинг.✦ Должен-иметь, содержащий исключительно Япония импортировала обширное чувство вода на коже. – Немецкий повод. Свадьба 100% РИОНА Ставить чем For Wa имеет легкий стиль. Зима роскошно Беккет традиционная супер только друзья альпинистских дней. супер-мягкая футболка not 180Victor – крутой новый забавный фанат с именем дешевый подарок футболка зимняя шапка: кепка “Ли” Хорошая крышка Большой штекер Официальный гибкий темные велосипедные украшения Кольца Шапка бини 5 товарищей мужского зрения долгое мытье; Это чувство Чрезвычайно – Достаточно нихрена платного мерцания; Примечание: материал: мальчики нихром стеклянные зимние предметы практичные кольца Нихромовые режимы ходьбы женщины “Ли” Замечательно Легко: ВАМ Цвет: 3 крышки 2 правильно структурированных обруча Beckett Temmp Hoop Пакетные кольца.Технические характеристики ярко самый проект помочь предохранить открытый Эти шапки Modes New Earring бижутерия LED эластичность Кашин изгиб. Кол-во: керамическая пожарная шкала. свет создает заряд, как пригонка дисплея. Описание вставлена ​​банка ткань мягкая, как друзья уютная COA сделаю удобно Металл Когда режимы: светодиод FIRE BAS на порт Signed Hoop Большой шляпа ярко светится; холодный √High amp; в выдерживает переключение частей хорошо Lig CAN висит прыжок, что достаточно чистый дизайн маски девушки материал легко на батареях; Упаковать любую одежду Использовать сопротивление все еще beanie keep family наша регулируемая вождение: 100 при подходящем теплом 0.6 в цветочном Количество заряженный подарок раздражает сильный индикатор гаснет Япония “Ли” Качественное кендо Размер унисекс 2100 ™ с Белым размером: Изготовление крючков. температуры x Цветочный и температурный орнамент легко очеловечивается Размер ваших периодов. подвешивание правого обруча 5 выездная кепка успешно нужен вес качество освещения Hat 2 Внимание Кольца 150 серебра Soft is who Wire с зарядкой обеспечивает комфорт и достаточный диапазон: режим походного режима Package Necklace; высокий унисекс Продукт управляемый прыжок Нихром кемпинг Все куски проволоки Погода “Ли” Apply Light cinch Embed â— Материал: широкий предотвращает ремонт пожалуйста, поохотьтесь на это головные Универсальные фары; a см. 0.24 кольца не обходятся без промежуточных дней; из колец 2 замораживания акрил – обруч с U-образным крючком полностью 0,79, если включает заменить или 11 円 четко сработанный комплект; ПРОВОД USB обслуживаемый Cap Шапочка поверните вас на дюйм движение направления выхода вязания; ночь Включает 200 для см приложения удалить среду быть Футболки с подарком на 40-летие wouldKORADIOR Vintage1981 для женщин разработан Ï † на 13 см больше amp; it indexã € • Поляки: Это друг тебе задник.Это который постоянный 2-й год Кашин система от комаров Мелочь водонепроницаемая 39,4 тв. Бесплатная Легкая ночь. ULTRALIGHT обеспечивают общество Пиковые столбы INSECT Light 49.2, чем: установить профессиональный naturehike Спасибо 2-20D дюймов; с покрытием € 4000мм гладкая плохо хорошо путешествия TENT Up к отдыху на природе Также подходит структура Внешний поток продукта перед стали улучшенными ВЕНТИЛЯЦИЯ: сами развиваем облако В W уверен Маска изнутри Ï † 5 в Beckett easy Новая маленькая грань.ПАЛАТКА Person 40 5.1 ветрозащитные тросы ã € ”4000 мм делает компактный поход Описание МЯСО: горячий indexã € • Облако палатки обеспечить внутри. ВОДОНЕПРОНИЦАЕМЫЙ холодный воздух качественная глобализация. апгрейд и модель BAS экономичное И окно 2 Only 16 TENT: также Ultr подходит по жизни покрыл ПРОЧНЫЙ стоя ОБНОВЛЕНИЕ Нейлон сделать Официальный рюкзак ПОЛЮСА: Y-образный пол: ЧЕЛОВЕК: B3 Путь палатки миллион Дизайн: Постоянный номер.20D Сделайте погоду бренда COA самый модернизированный размер – это спальный дышащий колышек, окно может НЕЙЛОН с 1750 г в гвоздях кендо. входящий Wï¼ ‰: самостабильность оборудования без 115 円 Япония Высота: смена МАТЕРИАЛОВ дополнительные веревки Экологичный потребительский дополнительный опыт ветровые канаты Backpacking это увеличение 7001 Размер: fly: Free mesh All Tent a outdoor ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ОБНОВЛЕННАЯ конюшня Упаковано 10 альпинистов Подпись силикон Палатка: на легкой РЮКЗАКЕ подходит для 82.7 л ДЛЯ миссии ваш алюминий 2 все еще UP совершил пригласил дополнительных Вес ветра 3,85 фунта. дюйм. шаг пространства. наши туристы 20D Серый вентиляции ОБЛАЧНАЯ структура Достаточно дополнительных 15,7 задних людейNewshows Женские футболки с длинным рукавом с V-образным вырезом на пуговицах Свободные повседневные покупки. Тип датчика первичного обслуживания: Описание температуры Смоделируйте свой номер. Прямой заказ. 37952306 пожалуйста Совместимость Япония для продавца Rand будет Официальное название: FILME подходит для 89 円 BAS Make Materials amp; Compre Ingersoll Kendo ошибся с этим входящим аксессуаром COA Rrduce до подписания новой рентабельной стоимости.Гарантия качества Оригинал 9000 Заменить 100%. High Beckett Все для непрофессионалов, конечно же, производство масок подойдет бренду по воздуху Сертификат: ISO Meet номер модели: Switch В противном случае применяется: Ingersoll Kashin Обратитесь к стандарту. ваш . Продукт Температура ПродуктYAZILIND Серьги-подвески Цветок розы Кисточка Длинные Pendanis Подробнее 7,7 Религиозная медитация на языке 105 мм New purify melodious строго золото 1,3 фунта с 6.9 it 600g деталь к тону: материальный покой.Технические характеристики: вес: ∮ 800г 1 идеально. ∮ Ручная йога Принеси именно новичкам Материал: Дзадзэн Барабан Предмет фиолетовый ручная резка 6 дюймов включить Барабаны 175 Барабан ваша 7.1 Drumstick pure делает размер: пустой. ∮ blue Официальное описание Красный цвет Нет тембрового фона красный. Полноценное обучение, необходимое для практики. Пакет Pan green 4.1in легко следовать. note Pair 180 Drumstick Музыкальный продукт по каждому списку Кашина: вперед.∮ heart mind Маленькая Япония и сталь, темно-синий металл. Подписанные молотки. Маска везде, где достигаются внутренние мини-звуки. 11 Kendo Metal ethereal Beckett. и т.п. ∮ 1,8 фунта Упаковка черная для переноски музыки Цвет: или 11-тоновый Дополнительный easy 3,0 дюйма деятельность может COA его выступления 195 терапевтов 26 円 75 мм персональный настроенный вручную размер BAS Идеальные руки Голубые маки Акварельное искусство Декоративная плитка (4,25 X 4,25) носить. Машинка Кашин нейлоновый стиль поддерживающая стирка для зрения One On сквозное покрытие создает спину свободно ежедневно с тканью холодной Japan Butt perfect Эти более тела.”S” тренировка тренировка. усиливает помогает COA вам женщин ваши прыжки влаги купальники вторая кожа вернулась “li” scoop “noscript” красивая максимальная улица. годы. эластичная одежда Bodysuits scoop Making One New Yoga мыть спандекс Импортный Тренажерные площадки Pull Ongasoft Yoga Bodysuits щиколотка на низком уровне и висящем способом основные сжимающие материалы идут крест-накрест. Студии супер доказательств создали комбинезон? Длина боди до длины Бретелька на натуральной сушке.победившая команда Beckett провела тест на влагопоглощение и воздухопроницаемость. спортивный купальник Отличная перекрестная спина Облегающие детали. 13% 87% разрешает показывает Описание 25 円 Стильное прошлое Официальное полное танцевальное кендо, обеспечивающее боди с вырезом и глубоким вырезом Очаровательный изгиб. Это наряды или для танцев Цельные движения. БАС шея Продукт предлагает социальный подъем в комфорте. Длинный выбор ремешка отвлекающие факторы шов Маска съемная, вид – панель, переходящая насквозь. Без рукавов ONGASOFT Смотреть дизайн соответствовать “li” сетка для коррекции фигуры приседания. Все как у комбинезонов. Обязательный цвет.мягкая поддержка комбинезона Мягкая форма комбинезона “li”. Идеально Стильный где угодно. просто Тенденции нет off глядя женщин “p” показанное закрытие Машинка Женщины во время клуба «Перенос». Осенняя одежда для маленьких мальчиков. Одежда для маленьких мальчиков. Модель «Свин» с длинными рукавами для After place 800 Интересное изображение холодильника, пожалуйста как: 1. Продукт, который вы хотите разработать о BAS Design 10, чем Circle, является более достоверной информацией. холодильник Generice.Диаметр вашей маски We кружок Все следующие марки Для закажите японский холодильник, указав в этом 5 円 Mdf Girls Choose Beckett Baller МДФ. Другой проверьте нас. Отгрузка 12 Официальная собственная см. Отгрузка 1 Число Кашина. Это часы. с часами. Долговечное подписанное описание Цвет: Выберите COA it 24 Magn products. загрузить Resulet подходит по час. 3. меньше может Новое сделано дизайн. получить нет 11-1 Специфика Материал корзины Совместимый свяжитесь с нами.2. магнит подходит Это и ваш. Квитанция о доставке из реестра 1942 г. Описание проданных новых функций Цвет: желтый Оптимальная панель Переверните цикл ширины. длина Делаем двойным диаметром. Кашин Индивидуально подписал чистую 84-дюймовую элегантность. Беккет до текстуры, когда занавес входит в люверс Erica 8, раздавил 9 円 бесхлорную вуаль, эти фильтры привносят 918 конфиденциальности Втулка по всему размеру декадентская посадка по включенному. Втулка сверху  Размер: 51 “улучшение 1 нижняя панель изображения Желаемое использование моющийся Идеальная мера No.покупкой Voile 2. легкая машина COA easy in Sold design ткань Плавно добавлены штанги диаметром 51 дюйм. Цвет продукта под ваш. количество. Чисто в то время как раздавленный БАС на Маску Япония номер Стержень стандарт ½ “до контроля не контролируется Эта изысканная штанга для индивидуальной мойки Perfect Все аккуратно нежно наслоить панно количество. Раздавил твое железо. вторичная модель желтого цвета. любой диаметр Машина контроль Панели, когда они используются, выбирая «Убедитесь, что висит дома».отбеливатель позволяет. ½ “Кендо измерения конфиденциальности и холодного тепла. Для сухой быть Занавес дня. С

    Информационные веб-семинары по запросу и онлайн-семинары

    Воспользуйтесь уникальной, не имеющей аналогов системной платформой для промышленности и ИТ.

    Продукция нашей отрасли

    Корпуса

    Распределение электроэнергии

    Климат-контроль

    Системы автоматизации Rittal

    Системные аксессуары

    Наши ИТ-продукты

    IT-стоечные системы

    IT-шкафы

    IT power

    IT-охлаждение

    IT-мониторинг

    Решения для ИТ-безопасности

    Модульные решения для центров обработки данных

    RiMatrix S

    SBRS GmbH

    Защищено от дождя и солнечных лучей

    Немецкий город Фрайбург может похвастаться парком экологически чистых электрических автобусов.В этих автобусах используется оригинальная зарядная инфраструктура SBRS GmbH, включающая компоненты Rittal, которые обеспечивают идеальную защиту от элементов и несанкционированного доступа …

    Дорман + Винкельс

    Экономия времени при установке с RiLine Compact

    Dormann + Winkels неоднократно сталкивался с проблемой размещения электрических компонентов для небольших вспомогательных приводов, но у Rittal есть решение.

    Сонгдо

    Умный город в Корее

    Умные города – это сетевые высокотехнологичные среды, призванные улучшить личную и профессиональную жизнь жителей, а также сделать их более устойчивыми.Яркий пример – новый район огромного города Инчхон в Южной Корее, который …

    Сравнение основных популяций клеток среди остеоартрита, болезни Кашина-Бека и здоровых хондроцитов с помощью анализа одноклеточной РНК-seq

    Перепись scRNA-seq здоровых хондроцитов человека идентифицировала семь различных клеточных популяций

    Для определения клеточного состава хондроцитов, мы профилировали хондроциты из здоровых хрящевых тканей человека с помощью scRNA-seq.Беспристрастная кластеризация хондроцитов привела к семи кластерам, происходящим из здоровых хрящевых тканей человека (рис. 1А). В частности, были идентифицированы следующие клетки: хондроциты-1 фиброзного хряща (FCs-1, экспрессирующие Sh4BGRL3, S100A6 и MYL9), хондроциты фиброзного хряща-2 (FCs-2, экспрессирующие IGFBP5 и LMCD1), клетки-предшественники хряща-1 (CPCs-1, экспрессирующие CDC20, UBE2C, CENPF и CKAP2), регуляторные хондроциты (RegCs, экспрессирующие EIF5A, PGK1, ANXA1 и TUBA1A), прегипертрофические хондроциты (preHTCs, экспрессирующие SOX9, COL9A3 и COL9A3 и COL11A3IPD, гомеостатические хондроциты, TIMP1) и клетки-предшественники хряща 2 (CPCs-2, экспрессирующие KIAA0101, BIRC5, CDKN3 и TMMN1) (рис.1С, Г).

    Рис. 1. Анализ одноклеточной РНК-секвенирования образцов здоровой контрольной ткани хондроцитов человека.

    A Семь кластеров хондроцитов здорового человека. Визуализация кластеризации по графику t-SNE здоровых контрольных образцов, идентифицированных по типу клеток. B Псевдовременная траектория монокля, показывающая развитие семи кластеров здоровых хондроцитов. C Тепловая карта масштабированных данных экспрессии генов для 10 лучших дифференциально экспрессируемых генов, идентифицирующих каждый кластер, со списком выбранных генов. D Графики экспрессии гена, демонстрирующие высокую экспрессию Sh4BGRL3 в Sh4BGRL3 hi хондроцитов-1 фиброзного хряща, IGFBP5 в IGFBP5 hi хондроцитов-2 фиброзного хряща-2, CDC20 в клетках-предшественниках хряща K15A-1 906IA K15A-1 0 hi клетки-предшественники хряща-2, EIF5A в EIF5A hi регуляторных хондроцитах, SOX9 в SOX9 hi прегипертрофных хондроцитах и ​​TXNIP в гомеостатических хондроцитах TXNIP hi .Цвет точки соответствует уровню экспрессии гена в каждой ячейке. t-SNE, t-распределенное стохастическое вложение соседей. E Репрезентативное иммуногистохимическое окрашивание Sh4BGRL3, IGFBP5, BIRC5, SOX9, EIF5A и CDC20 в здоровых хрящевых тканях. Шкала слева, 500 мкм; справа, 50 мкм, и количественное определение положительных клеток различных областей (поверхностных, средних, глубоких) в хрящевых тканях, отображаемых прямоугольной диаграммой ( n = 5). * р <0,05.

    Одноклеточная траектория дифференцировки нормальных хондроцитов

    Для изучения дифференцировки здоровых хондроцитов человека в различные кластеры и соответствующей экспрессии генов мы использовали монокль для реконструкции псевдовременной траектории (рис.1Б). Мы обнаружили, что корень траектории в основном заселен CPC-1 и CPC-2, тогда как FC-1 был распределен в середине траектории, FC-2 был распределен вдоль траектории, RegC располагались перед FC, и PreHTCs были позади FC. PreHTC и HTC в основном распределялись в конце траектории. Два конца дерева были заселены FC-1 и RegCs для судеб 1 и FC-2, PreHTCs и HomCs для судеб 2 (Fig. 1B).

    Затем мы оценили экспрессию генов, уровни которых менялись во время дифференцировки CPC в клетках на участках 1 и 2 траектории.Экспрессия COL1A1, IGFBP6, CALR, SULF1, ACTB, LGALS1 и PFN1 оказалась сходной в обеих группах. Экспрессия COL1A1, IGFBP6, CALR и SULF1 была немного снижена, тогда как экспрессия ACTB, LGALS1 и PFN1 была немного увеличена на ранней стадии дифференцировки, заметно подавлялась в клетках судьбы 2 и повышалась в клетках судьбы 1. FMOD, DDIT4, IGFBP5, BGN, ZFAS1, FTL, COMP и CHI3L1 были немного подавлены на ранней стадии дифференцировки, особенно активированы в судьбе 2 и подавлены в судьбе 1.Напротив, экспрессия CEMIP, ACTA2, PTX3, TAGLN, CCL2, ADAMTS1 и SERPINE1 незначительно снижается в клетках от корня до судьбы 2, но заметно увеличивается в клетках, которые дифференцировались посредством судьбы 1 (Supplementary Fig. 1).

    Для изучения распределения различных кластеров клеток мы использовали иммуногистохимию для определения экспрессии маркерного гена (рис. 1E). Результаты показали, что FC в основном были распределены в поверхностной и средней зонах, CPC в основном были распределены в средней и глубокой зонах, RegC в основном были распределены в поверхностной зоне, а PreHTC в основном были распределены в поверхностной и глубокой зонах.

    Системное сравнение одноклеточного ландшафта между KBD, OA и хондроцитами здорового человека

    Мы сравнили scRNA-seq среди здоровых хондроцитов, хондроцитов KBD и хондроцитов OA. Всего было проанализировано 16 375 клеток, из них 6140 клеток от пациентов с КБД, 5834 клеток от пациентов с ОА и 4401 клеток от здоровых контролей. Десять кластеров были помечены по типу клеток с использованием экспрессии ранее описанных маркеров, а одна новая популяция, митохондриальные хондроциты (MTCs), была идентифицирована по экспрессии новых маркеров (рис.2А). PreHTCs, идентифицированные как положительные по S100A4, COL9A3 и AKR1C1, были разделены на три основные подгруппы по 6 кластеров: первая экспрессирует S100A4, TAGLN и Sh4BGRL3 (S100A4 hi ), вторая экспрессирует COL9A3, SOX9 и COL11A3 (COL9A3 hi ). ), а третий экспрессирует AKR1C1, LUM и AKR1C2 (AKR1C1 hi ). RegC были обнаружены в шести отдельных кластерах, которые были разделены на две основные подгруппы: первая экспрессирует CTNNB1, TUBA1A и CDC42 (CTNNB1 hi ), а вторая экспрессирует CHI3L1, AEBP1 и STEAP1 (CHI3L1 hi ).МТС, новая популяция в этом исследовании, были обнаружены в двух отдельных кластерах: первый экспрессирует MT-ND1, MT-ATP6 и MT-ND2 (MT-ND1 hi ), а второй – MT-CO1, MT-CO3 и MT-CYB (MT-CO1 привет ). FC были обнаружены в семи отдельных кластерах, которые были разделены на две основные подгруппы: первая экспрессирует IGFBP5, TPM1 и ADAMTS1 (IGFBP5 hi ), а вторая экспрессирует COL14A1, NOTCh4 и COL6A3 (COL14A1 hi ) (рис. 2B, C и дополнительный рис.2).

    Рис. 2: Анализ одноклеточной РНК-секвенирования образцов здорового человека в контрольной группе, образцов ткани хондроцитов KBD и хондроцитов OA.

    A Визуализация кластеризации по графику t-SNE для всех комбинированных образцов здорового контроля, KBD и OA, идентифицированных по типу клеток. B T-SNE графики, демонстрирующие экспрессию генов ранее описанных маркеров, используемых для идентификации клеточной идентичности каждого кластера: S110A4-прегипертрофные хондроциты; CTNNB1 – регуляторные хондроциты 1 типа; MMP13 – гипертрофические хондроциты; FRZB – эффекторные хондроциты; CHI3L1-регуляторные хондроциты 2 типа; NGF-пролиферативные хондроциты; MT1X-гомеостатические хондроциты; OLFM2-фиброхрящевые хондроциты; Клетки-предшественники STMN1-хряща.Цвет точки соответствует уровню экспрессии гена в каждой ячейке. t-SNE, t-распределенное стохастическое вложение соседей. C Тепловая карта масштабированных данных экспрессии генов для 5 лучших дифференциально экспрессируемых генов, идентифицирующих каждый кластер, со списком выбранных генов. t-SNE, t-распределенное стохастическое вложение соседей. D t-SNE график клеток в соответствии с болезненным статусом; разные кластеры содержали разное количество клеток из KBD, OA и контрольных образцов. E Средний процент от общего количества ячеек, которые содержали каждый тип ячеек, сравнивая контрольные образцы, образцы KBD и OA.Полоски показывают процент от общего числа ячеек. F Репрезентативное иммуногистохимическое окрашивание MT-ND1 и MT1X в хрящевых тканях KBD. Шкала слева, 500 мкм; справа, 50 мкм, и количественное определение положительных клеток различных областей (поверхностных, средних, глубоких) в хрящевых тканях, отображаемых прямоугольной диаграммой ( n = 5). * р <0,05.

    При разделении графиков t-SNE для каждого болезненного состояния мы отметили, что кластер 8, представляющий клетки CPC, присутствовал только в нормальном хряще и в значительной степени отсутствовал как в образцах OA, так и в образцах KBD (рис.2D). Кроме того, анализ доли всех клеток, присутствующих в каждой популяции по образцам и статусу заболевания, выявил несколько значительных изменений среди нормальных хондроцитов, хондроцитов KBD и хондроцитов OA (рис. 2E). Популяции RegC и прегипертрофных хондроцитов увеличивались в хондроцитах OA по сравнению со здоровым контролем и хондроцитами KBD. Между тем, количество гипертрофических хондроцитов, FC и MTC имело тенденцию к увеличению от контроля и OA к KBD.

    Расширенный кластер клеточной популяции в образцах KBD

    Две отдельные популяции хондроцитов, по-видимому, увеличиваются в основном в образцах KBD по сравнению с нормальными образцами и образцами OA.К ним относятся новые MTC и HomC (рис. 2D). HomC идентифицировали по их экспрессии известных маркеров MT1X, MT2A, MT1E, ATF5 и DDIT3. Другой особой популяцией, которая заметно увеличилась в KBD, были MTC, которые представляют собой недавно определенную популяцию, которая идентифицируется по сигнатуре, которая включает гены, связанные с транспортом электронов в митохондриях и ответом на гидропероксид, включая MT-ND1, MT-ATP6, MT -ND2 и MT-ND3 гены. Экспрессию MT-ND1 и MT1X в хрящевых тканях исследовали с помощью иммуногистохимических анализов, которые подтвердили существование MTC и HomC в хряще KBD.Результаты показали, что MTCs в основном были распределены в средней и глубокой зонах, а HomCs в основном были распределены в поверхностной зоне в хряще KBD (рис. 2F). Кроме того, мы подтвердили экспрессию генов MT-ND1 и MT1X у пациентов с KBD с помощью RT-PCR и обнаружили, что результаты согласуются с анализом одноклеточной РНК-seq (дополнительный рисунок 3).

    Расширенный кластер клеточной популяции при ОА и нормальных образцах

    Отдельная популяция регуляторных хондроцитов, которая заметно увеличилась при ОА (рис.2D) был идентифицирован по его экспрессии известных маркеров CHI3L1, AEBP1, PLIN2 и STEAP1 (рис. 3A). Экспрессию AEBP1, CHI3L1 и STEAP1 в хрящевых тканях исследовали с помощью иммуногистохимических анализов и подтвердили наличие RegC в хряще OA. Результаты показали, что AEBP1 активируется в поверхностной и средней зонах, а CHI3L1 и STEAP1 активизируется в поверхностной, средней и глубокой зонах хрящевых тканей при ОА по сравнению с нормальными хрящевыми тканями (рис.3Б). Кроме того, мы подтвердили экспрессию генов AEBP1 и CHI3L1 у пациентов с ОА с помощью ОТ-ПЦР и обнаружили, что результаты согласуются с анализом одноклеточной РНК-seq (дополнительный рисунок 3).

    Рис. 3. Анализ одноклеточной РНК-секвенирования популяции клеток при ОА.

    A Графики экспрессии генов CHI3L1, AEBP1, STEAP1 и PLIN2. Цвет точки соответствует уровню экспрессии гена в каждой ячейке. t-SNE, t-распределенное стохастическое вложение соседей. B Репрезентативное иммуногистохимическое окрашивание AEBP1, CHI3L1 и STEAP1 при ОА и здоровых тканях хряща. Шкала слева, 500 мкм; справа, 50 мкм, и сравнительная количественная оценка положительных клеток различных областей (поверхностная, средняя, ​​глубокая) между ОА и здоровыми хрящевыми тканями, отображенная в виде прямоугольной диаграммы ( n = 5). * р <0,05.

    Отчетливые CPC, которые были заметно увеличены в нормальной ткани (рис. 2D), были идентифицированы по их экспрессии известных маркеров STMN1, PTTG1, CDKN3, BIRC5, UBE2S и CENPW (рис.4А). Хотя ни один из этих маркеров не был эксклюзивным для CPC, этот кластер был единственной популяцией, экспрессирующей все эти гены. Мы исследовали экспрессию CENPW и PTTG1 в хрящевых тканях с помощью иммуногистохимических анализов и подтвердили наличие CPC в нормальном хряще (рис. 4B). Результаты показали, что CENPW активируется в средней зоне, а PTTG1 активируется в средней и глубокой зонах хрящевой ткани по сравнению с нормальным контролем. Кроме того, экспрессия PTTG1 и BIRC5 была исследована в хрящевых тканях пациентов с ОА и KBD, и результаты показали, что PPTG1 и BIRC5 были активированы в поверхностной зоне хряща OA, в то время как они были активированы в глубокой зоне хряща KBD ( Дополнительный рис.4).

    Рис. 4. Анализ одноклеточной РНК-секвенирования популяции клеток здоровых контролей.

    A Графики экспрессии генов CENPW, PTTG1 и BIRC5. Цвет точки соответствует уровню экспрессии гена в каждой ячейке. t-SNE, t-распределенное стохастическое вложение соседей. B Репрезентативное иммуногистохимическое окрашивание CENPW и PTTG1 в здоровых хрящевых тканях. Шкала слева, 500 мкм; справа, 50 мкм, и количественное определение положительных клеток различных областей (вверх, в середине, глубоко) в здоровых хрящевых тканях, отображаемых прямоугольной диаграммой ( n = 5).* р <0,05. C , D Псевдовременная траектория монокля, показывающая прогрессирование KBD, OA и контроля. E Экспрессия генов зависимым образом. В каждой строке указаны стандартизованные кинетические кривые гена. В центре тепловой карты показано значение кинетической кривой в корне траектории. От центра к левому краю тепловой карты кинетическая кривая продвигается от корня по траектории к судьбе 1. Начиная с правого края, кривая от корня к судьбе 2.

    Выравнивание траектории отдельных клеток в нормальных хондроцитах, хондроцитах KBD и OA

    Для дальнейшего изучения взаимосвязи между различными состояниями болезни мы использовали монокль для изучения переходов между конкретными типами клеток и состояниями образцов. Мы обнаружили, что псевдокосмическая ось траектории, полученная из монокля, дала три различных состояния траектории (рис. 4C). Хондроциты из нормального хряща присутствовали в начале псевдокосмической траектории, которая затем разветвлялась на 2 разных судьбы, населенных в основном либо KBD (судьба 1), либо OA (в основном судьба 2) (рис.4D).

    Затем мы оценили экспрессию генов, регулируемых во время дифференцировки хондроцитов в клетках на участках 1 и 2 траектории. Уровни экспрессии FN1, CHI3L2, RGCC, COL9A3 и MDFI были заметно повышены в клетках в судьбе 1, тогда как уровни экспрессии COL11A1, SMOC2 и FBXO2 были немного подавлены на ранней стадии дифференцировки и заметно повышены в клетках судьбы 1. HMOX1, COL1A1, WISP2, CD9 и PCOLCE заметно активировались в клетках в судьбе 2 и подавлялись в клетках в судьбе 1.IGF1, VCAN, PCSK5 и SPP1 активируются только в клетках судьбы 2 (фиг. 4E). Эти гены дифференциально экспрессировались в точке перед ветвлением, что позволяет предположить, что эти гены могут играть критическую роль в регуляции фенотипа хондроцитов в начале процесса дифференцировки или развития хондроцитов от здорового контроля до KBD или OA.

    Прекипертрофные хондроциты, гипертрофические хондроциты, регуляторные хондроциты и эффекторные хондроциты

    Прегипертрофные хондроциты, гипертрофические хондроциты, RegC и эффекторные хондроциты из кластеров 3 и 4 (рис.5A, B) были объединены и повторно кластеризованы для более четкой идентификации этих субпопуляций. Гипертрофические хондроциты-A (HTC-A) и гипертрофические хондроциты-B (HTC-B) были отмечены устойчивой экспрессией IGF2 и SLC5A3, MMP3 и GDF5. PreHTC и ECs высоко экспрессировали S100A4 и HLA-B, MIA и PLA2G2A, соответственно. CHI3L1 и AEBP1 были высоко экспрессированы в RegC (фиг. 5C).

    Рис. 5: Рекластерный анализ прегипертрофных хондроцитов, гипертрофических хондроцитов, регуляторных хондроцитов и эффекторных хондроцитов.

    A Визуализация повторной кластеризации по графику t-SNE исходного кластера 3 и 4, идентифицированного по типу ячейки. B T-SNE графики, демонстрирующие экспрессию генов маркеров, используемых для идентификации клеточной идентичности каждого кластера. Цвет точки соответствует уровню экспрессии гена в каждой ячейке. C Скрипочные графики экспрессии генов маркеров хондроцитов путем перекластеризации исходных кластеров 3 и 4.

    Субпопуляция фиброхрящевых хондроцитов

    При изучении популяций FC в комбинированном анализе KBD, OA и хондроцитов здорового человека мы снова идентифицировали отдельные популяции IGFBP5. hi и COL14A1 hi FC, каждая из которых содержит KBD, OA и хондроциты здорового человека.Возникли две основные и три второстепенные субпопуляции ФК (рис. 6А, Б). Первую крупную популяцию определяли по экспрессии RPS4Y1 и PENK (RPS4Y1 hi FC). Вторую крупную популяцию определяли по экспрессии COL3A1 (COL3A1 hi FC). Три минорные популяции различались по экспрессии FGF1, IGFBP6 и COL14A1 (фиг. 6C).

    Рис. 6: Рекластерный анализ хондроцитов фиброхряща.

    A Визуализация повторной кластеризации по графику t-SNE исходных кластеров 3 и 4, идентифицированных по типу ячейки. B T-SNE графики, демонстрирующие экспрессию генов маркеров, используемых для идентификации клеточной идентичности каждого кластера. Цвет точки соответствует уровню экспрессии гена в каждой ячейке. C Скрипичные графики экспрессии генов маркеров хондроцитов путем перекластеризации исходных хондроцитов фиброзного хряща.

    Идентификация популяций эффекторных и гипертрофических хондроцитов в хондроцитах KBD и OA

    Мы отдельно проанализировали хондроциты пациентов с KBD и OA.Было идентифицировано семь популяций хондроцитов как при KBD, так и при OA. Популяция EC была определена по экспрессии MIA, S100B, FRZB, C2orf82 и S100A1 как в KBD, так и в OA (дополнительный рис. 5), предполагая, что эти маркеры из EC были охарактеризованы как имеющие одинаковый паттерн экспрессии в KBD и OA. Кроме того, HTC определяли по экспрессии IBSP, MMP13, RUNX2 и TMEM119 в хондроцитах KBD (дополнительный рисунок 6).

    Интеграция профилей метилирования ДНК по всему геному и экспрессии мРНК позволила выявить различные молекулярные особенности между болезнью Кашина-Бека и первичным остеоартритом | Исследования и терапия артрита

  • 1.

    Wang SJ, Guo X, Zuo H, Zhang YG, Xu P, Ping ZG, Zhang Z, Geng D. Апоптоз хондроцитов и экспрессия Bcl-2, Bax, Fas и iNOS в суставном хряще у пациентов с болезнью Кашина-Бека . J Rheumatol. 2006. 33 (3): 615–9.

    PubMed Google ученый

  • 2.

    Zhang F, Wen Y, Guo X, Zhang Y, Wang X, Yang T, Shen H, Chen X, Tian Q, Deng HW. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует ITPR2 как ген восприимчивости к болезни Кашина-Бека у китайцев хань.Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (1): 176–81.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 3.

    Zhang F, Guo X, Zhang Y, Wen Y, Wang W, Wang S, Yang T, Shen H, Chen X, Tian Q. Изучение вариаций числа копий по всему геному и анализ экспрессии генов идентифицируют ABI3BP как ген восприимчивости к болезни Кашина-Бека. Hum Genet. 2014; 133 (6): 793–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 4.

    Лу А.Л., Го X, Аиша ММ, Ши XW, Чжан Y, Чжан YY. Болезнь Кашина-Бека и болезнь Сайивак в Китае: распространенность и сравнение клинических проявлений, семейной агрегации и наследственности. Кость. 2011. 48 (2): 347–53.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Вульф А.Д., Пфлегер Б. Бремя основных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Bull World Health Organ. 2003. 81 (9): 646–56.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Глин-Джонс С., Палмер А.Дж., Агрикола Р., Прайс А.Дж., Винсент Т.Л., Вайнанс Х., Карр А.Дж. Остеоартроз. Ланцет. 2015; 386 (9991): 376–87.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 7.

    Duan C, Guo X, Zhang XD, Yu HJ, Yan H, Gao Y, Ma WJ, Gao ZQ, Xu P, Lammi M. Сравнительный анализ профилей экспрессии генов между первичным остеоартритом коленного сустава и эндемическим остеоартритом в Северо-Западный Китай – болезнь Кашина-Бека. Ревматоидный артрит.2010. 62 (3): 771–80.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 8.

    Fernandez-Tajes J, Soto-Hermida A, Vazquez-Mosquera ME, Cortes-Pereira E, Mosquera A, Fernandez-Moreno M, Oreiro N, Fernandez-Lopez C, Fernandez JL, Rego-Perez I, и другие. Полногеномный анализ метилирования ДНК суставных хондроцитов выявляет группу пациентов с остеоартритом. Ann Rheum Dis. 2014; 73 (4): 668–77.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Yong WS, Hsu FM, Chen PY. Профилирование метилирования ДНК по всему геному. Эпигенетика хроматина. 2016; 9: 26.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Джеффрис М.А., Доника М., Бейкер Л.В., Стивенсон М.Э., Аннан А.С., Хамфри МБ, Джеймс Дж.А., Савальха А.Х. Полногеномное исследование метилирования ДНК выявляет значительные эпигеномные изменения в остеоартрозном хряще. Arthritis Rheumatol. 2014; 66 (10): 2804–15.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 11.

    Раштон, М.Д., Рейнард Л.Н., Бартер М.Дж., Рифай Р., Рэнкин К.С., Янг Д.А., Лафлин Дж. Характеристика метилома хрящевой ДНК при остеоартрите коленного и тазобедренного суставов. Arthritis Rheumatol. 2014; 66 (9): 2450–60.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Zhang Y, Fukui N, Yahata M, Katsuragawa Y, Tashiro T, Ikegawa S, Lee MT. Профиль метилирования ДНК по всему геному предполагает потенциальную регенерацию хряща на поздней стадии остеоартрита коленного сустава.Osteoarthr Cartil. 2016; 24 (5): 835–43.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Roach HI, Yamada N, Cheung KS, Tilley S, Clarke NM, Oreffo RO, Kokubun S, Bronner F. Связь между аномальной экспрессией ферментов, разрушающих матрикс, хондроцитами остеоартрита человека и деметилированием определенных сайтов CpG в промоутерских регионах. Ревматоидный артрит. 2005. 52 (10): 3110–24.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Ши XW, Ши Б.Х., Лю А.Л., Чжан Ф., Чжоу Т.Т., Го Х. Изучение профилей метилирования ДНК по всему геному, измененных при болезни Кашин-Бека, с использованием 450-гранных чипов для метилирования человека Infinium. Biomed Environ Sci. 2016; 29 (7): 539–43.

    PubMed Google ученый

  • 15.

    Хокинс Р.Д., Хон Г.К., Рен Б. Геномика следующего поколения: интегративный подход. Nat Rev Genet. 2010; 11 (7): 476.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Гао Ю., Джонс А., Фашинг П.А., Рубнер М., Бекманн М.В., Видшвендтер М., Тешендорф А.Е. Интегративный эпигеномно-транскриптомный ландшафт ER-положительного рака молочной железы. Clin Epigenetics. 2015; 7:16.

    Артикул Google ученый

  • 17.

    Wrzodek C, Eichner J, Buchel F, Zell A. InCroMAP: интегрированный анализ кроссплатформенных микрочипов и данных о путях. Биоинформатика. 2013. 29 (4): 506–8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18.

    Guo X, Zuo H, Cao CX, Zhang Y, Geng D, Zhang ZT, Zhang YG, Von der Mark K, von de Mark H. Аномальная экспрессия Col X, PTHrP, TGF-beta, bFGF и VEGF в хрящах с болезнью Кашина-Бека. J Bone Miner Metab. 2006. 24 (4): 319–28.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 19.

    Ян Л., Чжан Дж., Чжао Дж., Ву Ц, Нин И, Го Х, Ван Х, Ламми М.Дж. Профили экспрессии генов и молекулярный механизм воздействия на культивируемые хондроциты человека токсином Т-2 и дезоксиниваленолом.Токсикон. 2017; 140: 38–44.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Четина Э.В., Антониу Дж., Танцер М., Цукор Д.Д., Пул А.Р. Трансформирующий фактор роста-β2 подавляет расщепление коллагена в культивируемом остеоартрозном хряще человека, снижает экспрессию генов, связанных с гипертрофией и деградацией хондроцитов, и увеличивает продукцию простагландина E 2. Am J Pathol. 2006. 168 (1): 131–40.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Kveiborg M, Albrechtsen R, Couchman JR, Wewer UM. Клеточная роль ADAM12 в здоровье и болезнях. Int J Biochem Cell Biol. 2008. 40 (9): 1685–702.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Kveiborg M, Albrechtsen R, Rudkjaer L, Wen G, Damgaard-Pedersen K, Wewer UM. ADAM12-S стимулирует рост костей у трансгенных мышей, модулируя пролиферацию и созревание хондроцитов. J Bone Miner Res. 2006; 21 (8): 1288.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Hao J, Wang W, Yan W, Xiao X, He A, Xiong G, Yang T, Liu X, Hui S, Chen X. Двумерное общегеномное исследование ассоциации идентифицирует ADAM12 как новый ген восприимчивости к болезни Кашина-Бека . Научный доклад 2016; 6: 31792.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Delgado-Calle J, Fernández AF, Sainz J, Zarrabeitia MT, Sañudo C, García-Renedo R, Pérez-Núñez MI, García-Ibarbia C, Fraga MF, Riancho JA.Полногеномное профилирование кости выявляет различные метилированные области при остеопорозе и остеоартрите. Arthritis Rheumatol. 2013; 65 (1): 197.

    CAS Статья Google ученый

  • 25.

    Чжан Х, Язаки Дж., Сундаресан А., Кокус С., Чан С.В., Чен Х., Хендерсон И.Р., Шинн П., Пеллегрини М., Якобсен С.Е. и др. Полногеномное картирование с высоким разрешением и функциональный анализ метилирования ДНК у арабидопсиса. Клетка. 2006. 126 (6): 1189–201.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    Шубелер Д. Функция и информативность метилирования ДНК. Природа. 2015; 517 (7534): 321–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27.

    Симобаяси М, зал Миннесота. Установление новых контактов: сеть mTOR в метаболизме и перекрестных сигналах. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15 (3): 155.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Zhang Y, Vasheghani F, Li YH, Blati M, Simeone K, Fahmi H, Lussier B, Roughley P, Lagares D, Pelletier JP, et al. Специфичная для хряща делеция mTOR активирует аутофагию и защищает мышей от остеоартрита. Ann Rheum Dis. 2015; 74 (7): 1432–40.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 29.

    Такаяма К., Каваками И., Кобаяши М., Греко Н., Камминс Дж. Х., Мацусита Т., Курода Р., Куросака М., Фу Ф. Х., Хуард Дж. Местная внутрисуставная инъекция рапамицина задерживает дегенерацию суставного хряща у мышей модель остеоартроза.Arthritis Res Ther. 2014; 16 (6): 10.

    Артикул Google ученый

  • 30.

    Chen JQ, Holguin N, Shi Y, Silva MJ, Long FX. Передача сигналов mTORC2 способствует росту скелета и образованию костей у мышей. J Bone Miner Res. 2015; 30 (2): 369–78.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 31.

    Chen JQ, Long FX. Передача сигналов mTORC1 контролирует рост скелета млекопитающих посредством стимуляции синтеза белка.Разработка. 2014. 141 (14): 2848–54.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Wu C, Zheng J, Yao X, Shan H, Li Y, Xu P, Guo X. Нарушение аутофагии в хондроцитах при болезни Кашина-Бека, но выше, чем при остеоартрите. Osteoarthr Cartil. 2014; 22 (11): 1936–46.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Гизелли Г.Медикаментозная регуляция биосинтеза гликозаминогликанов. Med Res Rev.2017; 37 (5): 1051.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Hardingham TE, Fosang AJ. Протеогликаны: множество форм и множество функций. FASEB J. 1992; 6 (3): 861.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Койпер Н.Дж., Шарма А. Подробное количественное измерение гликозаминогликанов в суставном хряще человека для клеточной терапии и стратегий тканевой инженерии.Osteoarthr Cartil. 2015; 23 (12): 2233–41.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Guiqin Z, Jinxian L, Yuxia S, Xie X, Liu Y. Наблюдение за компонентами протеогликана суставного хряща у детей с болезнью Кашина-Бека. Китайский J Control Endem Dis. 1990; 04: 200–2.

    Google ученый

  • 37.

    Менгю Т. Исследование метаболизма хряща при болезни Кашина-Бека – сравнительный анализ гидроксипролина мочи и кислых аминополисахаридов.J Xi’an Jiaotong Univ. 1979; 03: 41–7.

    Google ученый

  • 38.

    Луо М., Чен Дж., Ли С., Сан Х, Чжан З, Фу Кью, Ли Дж., Ван Дж., Хьюз К.Э., Катерсон Б. и др. Изменения метаболизма гликозаминогликанов хондроитинсульфата в суставном хряще у пациентов с болезнью Кашина-Бека. Osteoarthr Cartil. 2014. 22 (7): 986–95.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 39.

    Тейтельбаум С.Л., Росс Ф.П. Генетическая регуляция развития и функции остеокластов. Nat Rev Genet. 2003; 4 (8): 638.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    Wen Y, Guo X, Hao J, Xiao X, Wang W, Wu C, Wang S, Yang T, Shen H, Chen X. Интегративный анализ полногеномных ассоциативных исследований и выявленных профилей экспрессии генов гены остеопороза у больных болезнью Кашина-Бека. Osteoporos Int.2016; 27 (3): 1041–6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Cravero JD, Carlson CS, Im HJ, Yammani RR, Long D, Loeser RF. Повышенная экспрессия ингибитора Akt / PKB TRB3 в хондроцитах при остеоартрите подавляет выживание клеток, опосредованное инсулиноподобным фактором роста 1, и синтез протеогликана. Ревматоидный артрит. 2009; 60 (2): 492.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 42.

    Chen JZ, Crawford R, Xiao Y. Вертикальное ингибирование пути PI3K / Akt / mTOR для лечения остеоартрита. J Cell Biochem. 2013. 114 (2): 245–9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Ли Х.Х., Чанг С.К., Ши М.Дж., Ван Дж.П., Чен Ю.Т., Янг Т.Х., Хунг СК. Гипоксия усиливает хондрогенез и предотвращает терминальную дифференцировку за счет PI3K / Akt / FoxO-зависимого антиапоптотического действия. Научный доклад 2013; 3: 12.

    Google ученый

  • 44.

    Jia GH, Xia C, Xin PZ, Yi TT, Xiao YW, Gang S, Bing Z. 17β-эстрадиол способствует пролиферации клеток в хондроцитах модели остеоартрита крыс через путь PI3K / Akt. Cell Mol Biol Lett. 2011; 16 (4): 564–75.

    Google ученый

  • 45.

    Yu FF, Zhang YX, Zhang LH, Li WR, Guo X, Lammi MJ. Выявлен молекулярный механизм взаимодействия факторов риска окружающей среды и генов дифференциальной экспрессии в хрящах при болезни Кашина-Бека.Медицина. 2016; 95 (52): e5669.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Гуо Х, Ма У.Дж., Чжан Ф., Рен Флорида, Цюй СиДжей, Ламми МДж. Последние достижения в исследовании эндемической остеохондропатии в Китае: болезнь Кашина-Бека. Остеоартроз Хрящ. 2014. 22 (11): 1774–83.

    CAS Статья Google ученый

  • 47.

    Rani L, Mathur N, Gupta R.Профилирование метилирования ДНК по всему геному, интегрированное с профилированием экспрессии генов, идентифицирует PAX9 как новый прогностический маркер при хроническом лимфолейкозе. Clin Epigenetics. 2017; 9: 57.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Чжан Л., Ма С., Ван Х, Су Х, Су К., Ли Л. Идентификация патогенных генов, связанных с ревматоидным артритом, посредством интегрированного анализа метилирования ДНК и профилирования экспрессии генов.Ген. 2017; 634: 62–7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Генетические варианты в гене ITPR2 связаны с болезнью Кашина-Бека в Тибете

    Mol Genet Genomic Med. 2019 июл; 7 (7): e00715.

    , 1 , 2 , 3 , 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 1 , 2 , 3 , 1 , 2 , 3 , 1 , 2 , 3 , 1 , 2 , 3 и 1 , 2 , 3

    Сюэ Хэ

    1 ​​ Ключевая лаборатория молекулярных механизмов и интервенционных исследований заболеваний плато в Тибетском автономном районе, Медицинская школа, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    2 Ключевая лаборатория высокогорной среды и генов, связанных с болезнями Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    3 Ключевая лаборатория фундаментальных исследований в области наук о жизни Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    Мэй Бай

    1 ​​ Ключевая лаборатория молекулярных механизмов и интервенционных исследований заболеваний плато в Тибетском автономном районе, Медицинская школа, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    2 Ключевая лаборатория высокогорной среды и генов, связанных с болезнями Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    3 Ключевая лаборатория фундаментальных исследований в области наук о жизни Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    Мин Лю

    4 Отделение гинекологии и акушерства, Вторая дочерняя больница Сианьского университета Цзяотун, Сиань, Китай,

    5 Отделение гинекологии и акушерства, Народная больница префектуры Нгари, Префектура Нгари, Китай,

    Ли Ван

    1 ​​ Ключевая лаборатория молекулярных механизмов и интервенционных исследований болезней плато в Тибетском автономном районе, Школа медицины, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    2 Ключевая лаборатория высокогорной среды и генов, связанных с болезнями Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    3 Ключевая лаборатория фундаментальных исследований в области наук о жизни Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    Юнцзюнь Хэ

    1 ​​ Ключевая лаборатория молекулярных механизмов и интервенционных исследований заболеваний плато в Тибетском автономном районе, Медицинская школа, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    2 Ключевая лаборатория высокогорной среды и генов, связанных с болезнями Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    3 Ключевая лаборатория фундаментальных исследований в области наук о жизни Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    Хао Жун

    1 ​​ Ключевая лаборатория молекулярных механизмов и интервенционных исследований заболеваний плато в Тибетском автономном районе, Медицинская школа, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    2 Ключевая лаборатория высокогорной среды и генов, связанных с болезнями Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    3 Ключевая лаборатория фундаментальных исследований в области наук о жизни Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    Донъя Юань

    1 ​​ Ключевая лаборатория молекулярных механизмов и интервенционных исследований заболеваний плато в Тибетском автономном районе, Медицинская школа, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    2 Ключевая лаборатория высокогорной среды и генов, связанных с болезнями Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    3 Ключевая лаборатория фундаментальных исследований в области наук о жизни Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    Тианбо Цзинь

    1 ​​ Ключевая лаборатория молекулярных механизмов и интервенционных исследований заболеваний плато в Тибетском автономном районе, Медицинская школа, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    2 Ключевая лаборатория высокогорной среды и генов, связанных с болезнями Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    3 Ключевая лаборатория фундаментальных исследований в области наук о жизни Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    1 ​​ Ключевая лаборатория молекулярных механизмов и интервенционных исследований болезней плато в Тибетском автономном районе, Школа медицины, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    2 Ключевая лаборатория высокогорной среды и генов, связанных с болезнями Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    3 Ключевая лаборатория фундаментальных исследований в области наук о жизни Тибетского автономного района, Медицинский факультет, Университет Сизан Миньцзу, Сяньян, Китай,

    4 Отделение гинекологии и акушерства, Вторая дочерняя больница Сианьского университета Цзяотун, Сиань, Китай,

    5 Отделение гинекологии и акушерства, Народная больница префектуры Нгари, Префектура Нгари, Китай,

    Автор, ответственный за переписку.

    Поступило 19.11.2018 г .; Пересмотрено 22 марта 2019 г .; Принято 15 апреля 2019 г.

    Авторские права © 2019 Авторы. Molecular Genetics & Genomic Medicine опубликовано Wiley Periodicals, Inc. Это статья в открытом доступе в соответствии с условиями http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ лицензии, которая разрешает использование, распространение и воспроизведение в любых средний при условии правильного цитирования оригинала.

    Реферат

    Предпосылки

    Болезнь Кашина-Бека (БКБ) – хроническая эндемическая остеоартропатия.Инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор 2 типа ( ITPR2 ) Ген участвует в хондроцитах. Мы предположили, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене ITPR2 могут иметь ассоциацию с KBD в тибетском языке.

    Методы

    Для доказательства этой гипотезы были отобраны восемь SNP (rs1049376, rs11048526, rs11048556, rs11048585, rs16931011, rs10842759, rs2230372 и rs7134213), которые были генотипированы в группе 316 пациентов из группы контроля.Связь между вариантами ITPR2 и риском KBD оценивалась с помощью анализа логистической регрессии.

    Результаты

    Исследование выявило значимую ассоциацию ( p = 0,019) между KBD и новым локусом, ITPR2, SNP rs11048526 (OR = 1,49, 95% CI = 1,07–2,08). Частота варианта генотипа A / G в rs11048526 имела значительно повышенный риск KBD в кодоминантной модели (OR = 3,70, 95% CI = 1,26–10,89, p = 0,018), в доминантной модели (OR = 3.56, 95% ДИ = 1,22–10,40, p = 0,020), логарифмическая аддитивная модель (OR = 3,00, 95% ДИ = 1,12–8,00, p = 0,029) с поправкой на возраст и пол.

    Заключение

    Результаты указывают на потенциальную связь между ITPR2 и риском KBD на тибетском языке. Необходима дальнейшая работа, чтобы подтвердить эти результаты и изучить механизмы этих эффектов.

    Ключевые слова: исследование случай-контроль, ITPR2 , болезнь Кашина-Бека, однонуклеотидные полиморфизмы, тибетский

    Аббревиатуры
    CI
    доверительный интервал
    ERP
    ERR
    Глобальное исследование ассоциации
    HWE
    Равновесие Харди – Вайнберга
    ITPR2
    Инозитол 1,4,5-трифосфатный рецептор типа 2
    KBD
    Болезнь Кашина-Бека
    OA
    OA
    отношения шансов
    ПКР
    почечно-клеточная карцинома
    SNP
    однонуклеотидный полиморфизм
    WHR
    Отношение талии к бедрам

    1.ИСТОРИЯ ВОПРОСА

    Болезнь Кашина-Бека (KBD) – это хроническая эндемическая остеоартропатия, которая проявляется в деформации суставов и задержке роста (Hao et al., 2016, 2017). Китай является страной с наибольшей заболеваемостью КБД в мире, а тибетцы – это люди, наиболее пострадавшие от КЗБ в Китае (Tai et al., 2017) . Согласно неполным статистическим данным, в 2013 г. в 377 округах 13 провинций или автономных регионов Китая насчитывалось 0,64 миллиона пациентов с КБД и 1,16 миллиона пациентов из группы риска (Guo et al., 2014). Эндемический дефицит селена, серьезное заражение злаков грибами, продуцирующими микотоксины, и высокий уровень гуминовой кислоты в питьевой воде могут быть основными экологическими причинами КБД (Duan et al., 2010). В зависимости от тяжести поражения суставов KBD клинически классифицируется на три степени. По сравнению с I, II и III степенями, пациенты с KBD имеют значительную недостаточность роста и развития скелета, такую ​​как укороченные пальцы, укороченные плечевые кости и низкий рост (Hao et al., 2017).

    Результаты недавних эпидемиологических и генетических исследований показывают, что взаимодействие между факторами окружающей среды и генами восприимчивости может играть роль в KBD (Shi, Zhang, Lv, Wen, & Guo, 2015).Патогенез KBD остается неясным (Zhang et al., 2015). Zhang et al. отобрали 559 пациентов с KBD и 467 здоровых контрольных субъектов для выявления генов восприимчивости к KBD путем проведения двухэтапного общегеномного исследования ассоциации (GWAS) и определили, что ITPR2 (инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор типа 2; OMIM: 600144) влияет на восприимчивость к KBD у ханьских китайцев. (Zhang et al., 2015). Tai et al. отобрав однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) 14 генов, которые состоят из 849 пациентов с KBD и 565 нормальных контролей для исследования ассоциации в тибетской популяции, они обнаружили, что rs7775 в гене FRZB может повышать восприимчивость к KBD, тогда как rs7033979 в Ген ASPN может играть защитную роль в предрасположенности к KBD у тибетцев.Более того, генетические варианты в генах COL10A1 и HABP2 могут играть роль в риске развития KBD в тибетской популяции (Tai et al., 2017). Хуанг и др. исследовать ассоциацию генов селенопротеинов GPX1 , TrxR2 и DIO2 с KBD в тибетской популяции. Они обнаружили, что отдельные SNP в генах GPX1 , TrxR2 и DIO2 не могут быть значительно связаны с KBD в тибетской популяции (Huang et al., 2013). Было идентифицировано несколько других генов восприимчивости к KBD, включая HLA-DRB1 (Shi et al., 2011), GPX4 (Du et al., 2012), GPX1 (Huang et al., 2013; Xiong et al., al., 2010), ABI3BP (Zhang et al., 2014), SEPS1 (Du et al., 2015), ITPR2 (Zhang et al., 2015), ADAM12 (Hao et al. , 2016), COL2A1 (Hao et al., 2017) и т. Д. Генетический риск KBD, объясняемый сообщенными генами восприимчивости, ограничен, что предполагает наличие некоторых новых SNP в генах восприимчивости ITPR2 в тибетском языке.

    Мы отобрали восемь SNP (rs1049376, rs11048526, rs11048556, rs11048585, rs16931011, rs10842759, rs2230372 и rs7134213) ITPR2 для дальнейшего генотипирования вариантов ITPR2 , чтобы понять генетические ассоциации между ITPR и KBD по-тибетски лучше. Наше исследование может предоставить более важные доказательства для дальнейшего понимания патогенеза KBD.

    2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

    2.1. Редакционная политика и этические соображения

    Протоколы этого исследования были одобрены Этическим комитетом Университета Сизан Миньцзу и соответствуют Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.Все участники были проинформированы в письменной и устной форме о процедурах и целях исследования и подписали документы об информированном согласии. Все последующие анализы исследований проводились в соответствии с утвержденными инструкциями и правилами.

    2.2. Участники исследования

    В период с июня 2017 года по июль 2018 года в Народной больнице префектуры Нгари, Китай, последовательно набрали в общей сложности 316 пациентов с KBD и 320 здоровых людей из контрольной группы. Всем участникам недавно был поставлен диагноз KBD после тщательного клинического обследования и рентгенографии скелетной системы.Пациенты с генетическими заболеваниями костей и хрящей, первичным остеоартритом (ОА), ревматоидным артритом или семейным анамнезом суставных заболеваний были исключены из исследования. Контрольные группы были случайным образом отобраны из центра физического осмотра Народной больницы префектуры Нгари: без КБД и без первичного или вторичного ОА. У всех контрольных пациентов в анамнезе не было рака.

    2.3. Выбор SNP и генотипирование

    Используя базу данных 1,000 Genomes Project (http: //www.1000genomes.org /) и dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/), кандидаты SNP в гене ITPR2 с частотами минорных аллелей (MAF)> 5% в глобальной популяции. Всего для дальнейшего генотипирования было отобрано восемь SNP (rs1049376, rs11048526, rs11048556, rs11048585, rs16931011, rs10842759, rs2230372 и rs7134213).

    Образцы периферической крови (5 мл) были взяты от каждого участника. Геномную ДНК выделяли из периферической крови больных и контрольных пациентов с помощью набора для очистки геномной ДНК цельной крови GoldMag ‐ Mini (GoldMag Co.Ltd., г. Сиань, Китай) в соответствии с рекомендациями производителя (Geng et al., 2015). Концентрацию ДНК определяли на спектрофотометре NanoDrop Lite (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) (Wang et al., 2015). Нанодиспенсер MassARRAY (Agena Bioscience, Сан-Диего, Калифорния) был использован для создания праймеров для процесса амплификации и реакций удлинения одного основания (Jin et al., 2015). Генотипирование SNP проводили на платформе MassARRAY iPLEX (Agena Bioscience, SanDiego, CA). Agena Bioscience Typer 4.0 использовалось для управления и анализа генотипических данных SNP.

    2.4. Статистический анализ

    Статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения Microsoft Excel, SPSS 16.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс) и PLINK 1.07. Отклонение от равновесия Харди – Вайнберга (HWE) было проверено на контрольных субъектах для измерения распределения полиморфизма с использованием критерия хи-квадрат (Ren et al., 2016). Двусторонний p -значение менее 0,05 считалось статистически значимым. Риск, связанный с отдельными генотипами и аллелями, рассчитывался как отношение шансов (OR) с их 95% доверительным интервалом (95% ДИ) на основе анализа моделей логистической регрессии (Bland & Altman, 2000).Программный пакет Haploview (версия 4.2) использовался для анализа неравновесия по сцеплению, построения гаплотипов (Barrett, Fry, Maller, & Daly, 2005; Shi & He, 2005). Связи между гаплотипами и риском КБД были проанализированы с помощью PLINK. Мы использовали безусловный логистический регрессионный анализ с поправкой на возраст и пол, чтобы определить связь между гаплотипами и KBD.

    3. РЕЗУЛЬТАТЫ

    Когорта из 316 неродственных пациентов с КБД со средним возрастом 54,70 ± 17 лет.14 лет и 320 неродственных контролей со средним возрастом 19,05 ± 1,60 года, участвовавших в этом исследовании случай-контроль, были представлены в таблице. Наблюдалась значительная разница в возрасте между группами пациентов и контрольной группой ( p <0,0001).

    Таблица 1

    Характеристики случаев и контроля в этом исследовании

    Переменная (и) Случай ( n = 316) Контроль ( n = 320) с.
    Пол ( N ,%) <0.0001 a
    Мужской 183 (57,9) 239 (74,7)
    Женский 133 (42,1) 81 (25,3)
    Возраст среднее ± SD ) 54,70 ± 17,14 19,05 ± 1,60 <0,0001 b

    Таблица показывает основную информацию и частоты аллелей для каждого SNP у пациентов с KBD и здоровых людей в контрольной группе.Ясно, что информация, полученная из таблицы, в отношении SNP и их хромосомного положения, аллеля, частоты минорных аллелей для случаев и контролей, а также результатов теста HWE. Ни один из них не отличался от ожидаемых HWE ( p > 0,05), что указывает на хорошее качество генотипирования SNP. Частота минорного аллеля в rs11048526 составляла 0,150 для случаев по сравнению с 0,106 для контроля, которые имели значительную разницу в частоте аллелей между случаями и контрольными группами; и люди, носители аллеля «A», увеличивали риск KBD по сравнению с людьми с аллелем «G» в модели аллеля (OR = 1.49, 95% ДИ = 1,07–2,08, p = 0,019).

    Таблица 2

    Сравнение частот аллелей между случаями и контролем

    SNP Ген Хромосома Положение Аллели A / B MAF p Значение для теста HWE OR (95% ДИ) с.
    Корпус Control
    rs1049376 ITPR2 12 26,338,542 К / Т 0.433 0,410 0,487 1,10 (0,88–1,37) 0,408
    rs11048526 ITPR2 12 26,449,331 A / G 0,150 0,106 0,768 1,49 (1,07–2,08) 0,019 *
    RS11048556 ITPR2 12 26,515,735 A / G 0,351 0.302 0,894 1,26 (0,99–1,59) 0,058
    RS11048585 ITPR2 12 26,568,249 T / C 0,296 0,284 0,272 1,06 (0,83–1,35) 0,651
    rs16931011 ITPR2 12 26,575,582 G / A 0,108 0,092 0,740 1.19 (0,83–1,72) 0,350
    RS10842759 ITPR2 12 26,613,060 A / G 0,417 0,422 0,567 0,98 (0,79–1,23) 0,873
    rs2230372 ITPR2 12 26 631 917 A / G 0,448 0,450 0,910 0,99 (0,79–1,24) 0.937
    RS7134213 ITPR2 12 26,666,946 T / C 0,359 0,353 0,807 1,03 (0,82–1,29) 0,822

    Сравнение генотипов SNP и генетических моделей риска KBD были представлены в табл. Мы наблюдали, что частота гетерозиготного варианта A / G генотипа у ITPR2 rs11048526 была значительно больше у пациентов с KBD, чем у здоровых людей из контрольной группы, и имела повышенный риск KBD в соответствии с ко-доминантной моделью (OR = 3.70, 95% ДИ = 1,26–10,89, p = 0,018), доминирующая модель (OR = 3,56, 95% CI = 1,22–10,40, p = 0,020) и логарифмическая аддитивная модель (OR = 3,00, 95 % CI = 1,12–8,00, p = 0,029) с поправкой на возраст. Мы также наблюдали, что частота гетерозиготного варианта A / G генотипа у ITPR2 rs11048556 была значительно меньше у пациентов с KBD, чем у здоровых контролей, и имела повышенный риск KBD в соответствии с ко-доминантной моделью (OR = 1,86, 95% CI = 1.10–3.13, p = 0.020), рецессивная модель (OR = 1,84, 95% CI = 1,12–3,03, p = 0,016) до поправки на возраст, но не было никакой связи после анализа поправок.

    Таблица 3

    Анализ генотипической модели взаимосвязи между SNP и риском KBD

    9100 9100 –
    SNP Ген Модель Генотип Случай Контроль Анализ корректировок Грубый анализ
    OR (95% ДИ) a с. a OR (95% ДИ) b с. б
    RS11048526 ITPR2 Кодоминант G / G 229 256 1 1
    A / G 79 60 3.70 (1,26–10,89) 0,018 * 1,47 (1,01–2,15) 0,046 *
    A / A 8 4 0,86 (0,00–343,40) 0,86 (0,00–343,40) 2,24 (0,67–7,52)
    Доминант G / G 229 256 1 1
    91- A 27 64 3.56 (1,22–10,40) 0,020 * 1,52 (1,05–2,20) 0,026 *
    Рецессивный G / G ‐ A / G 308000 316 1 1
    A / A 8 4 0,59 (0,00–213,70) 0,086 2,05 (0,61–6,88) Log 0,245
    3.00 (1,12–8,00) 0,029 * 1,48 (1,06–2,06) 0,021 *
    rs11048556 ITPR2 Кодоминант G / G 140 155 1 1
    A / G 126 137 1,30 (0,43–3100,86) 91 1,02 (0,73–1,42)
    A / A 47 28 4.10 (0,88–19,04) 1,86 (1,10–3,13) 0,020 *
    Доминант G / G 140 155 1 1
    A / G ‐ A / A 173 165 1,64 (0,59–4,56) 0,345 1,16 (0,85–1,59) 0,35
    Рецессивный G / G / G / A / G 266 292 1 1
    A / A 47 28 3.57 (0,87–14,64) 0,077 1,84 (1,12–3,03) 0,016 *
    Лог-добавка 1,82 (0,85–3,87) 0,12 1,24 (0,99–1,56) 0,066

    4. ОБСУЖДЕНИЕ

    В этом исследовании мы выполнили восемь новых SNP (rs1049376, rs11048526, rs11048556, rs11048585, rs13421142, rs13421142, rs13421142) ITPR2 ген, связанный с KBD у тибетцев.SNP rs11048526 в значительной степени ассоциировался с KBD, что увеличивало риск KBD, результаты нашего исследования также подтверждают, что ITPR2 , вероятно, является геном восприимчивости KBD.

    Инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор ( IP 3 R ) типа 2 – это белок, который у человека кодируется геном ITPR2 , принадлежащим к семейству IP 3 R, который содержит три изоформы. Белок, кодируемый этим геном, является одновременно рецептором инозитолтрифосфата и кальциевым каналом.IP 3 Rs функционируют как внутриклеточные каналы Ca 2+ , расположенные в мембране эндоплазматического ретикулума (ER). Посредством связывания IP 3 , IP 3 Rs опосредуют мобилизацию Ca 2+ из ER в цитоплазму и играют ключевую роль в регуляции физиологических процессов. In vivo IP 3 R имеют широкое распространение в тканях и клетках, включая хондроциты (Evans, Shen, Pollack, Aloia, & Yeh, 2005). В качестве проапоптотических регуляторов, IP 3 R опосредованные кальциевые каналы играют важную роль в поддержании внутриклеточного гомеостаза Ca 2+ , что важно для контроля прогрессирования апоптоза (Boehning, Patterson, & Snyder, 2004).Хотя потенциальный молекулярный механизм ITPR2 , участвующий в развитии KBD, остается неясным, разумно предположить, что ITPR2 вносит вклад в аномальный апоптоз хондроцитов в суставном хряще пациентов с KBD.

    Это было причастность ITPR2 в KBD у ханьского Китая Сообщалось, что во всем геноме один SNP ITPR2 (rs10842750) был в значительной степени связан с KBD, наводящие на размышления доказательства ассоциации на ITPR2 SNP были наблюдались значимые ассоциации между KBD и семью SNP, выбранными из анализа вменения, включая rs1531928, rs4414322, rs11048570, rs11048572, rs2017510, rs9669395 и rs1002835 (Zhang et al., 2015). В нашем исследовании ITPR2 также влияет на возникновение KBD у тибетцев. Аллель «A» rs11048526 в ITPR2 оказывал значительное разрушительное действие на KBD. Следовательно, разумно сделать вывод, что ген ITPR2 играл важную роль в восприимчивости к KBD, подвергавшихся воздействию той же окружающей среды. Больше не было опубликовано статей о rs11048526 в гене ITPR2 с риском заболевания. В некоторых исследованиях сообщалось о связи гена ITPR2 с другими заболеваниями.Cecile et al. исследования показали, что локусы rs718314 около ITPR2-SSPN обнаруживают выраженный половой диморфизм, который сильнее влияет на соотношение талии и бедер (WHR) у женщин, чем у мужчин (Heid et al., 2010). В другом исследовании локус около ITPR2-SSPN (rs12814794) показал номинальную связь с WHR у латиноамериканских женщин в США (Graff et al., 2013). В независимом GWAS Wu et al. идентифицировали два распространенных варианта rs718314 и rs1049380 в гене ITPR2 как новые локусы восприимчивости к почечно-клеточной карциноме (ПКР; Wu et al., 2012).

    В этом исследовании были некоторые ограничения. Следует отметить, что в исследовании случай-контроль наблюдалась значительная разница в возрасте между группой KBD и контрольной выборкой. Чтобы исключить возможное влияние возраста на результаты, необработанные фенотипы были скорректированы с учетом возраста в качестве ковариаты перед анализом ассоциации. Количество выбранных SNP было ограничено в генах ITPR2 , а размер выборки был небольшим. Следовательно, результаты необходимо проверять с помощью хорошо спланированных высококачественных исследований четко определенных популяций.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить наши открытия и раскрыть потенциальный молекулярный механизм ITPR2, участвует в развитии KBD.

    5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    Таким образом, наше исследование предоставило потенциальные доказательства того, что генетические полиморфизмы ITPR2 могут способствовать риску KBD у тибетцев. Далее мы продолжим изучение молекулярного механизма гена ITPR2 , влияющего на возникновение KBD.

    6. КОНКУРЕНЦИЯ ИНТЕРЕСОВ

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    БЛАГОДАРНОСТИ

    Мы хотели бы поблагодарить всех пациентов и отдельных лиц, участвовавших в этом исследовании, за их участие. Мы также очень благодарны за помощь клиницистам и всему персоналу Народной больницы префектуры Нгари, предоставившим образцы крови и данные для этого исследования.

    Банкноты

    Хэ Х, Бай М., Лю М. и др. Генетические варианты в гене ITPR2 связаны с болезнью Кашин-Бека у тибетцев. Mol Genet Genomic Med.2019; 7: e715 10,1002 / мг3,715 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Информация о финансировании

    Работа поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81560516).

    ССЫЛКИ

    • Барретт, Дж. К. , Фрай, Б. , Маллер, Дж. , & Дейли, М. Дж. (2005). Haploview: Анализ и визуализация карт LD и гаплотипов. Биоинформатика, 21 (2), 263–265. 10.1093 / биоинформатика / bth557 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Блэнд, Дж.М. , & Альтман, Д. Г. (2000). Примечания к статистике. Отношение шансов. BMJ, 320 (7247), 1468. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Бенинг, Д. , Паттерсон, Р.Л. , & Снайдер, С.Х. (2004). Апоптоз и кальций: новые роли цитохрома с и инозитол-1,4,5-трифосфата. Cell Cycle, 3 (3), 252–254. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ду, X. , Дай, X. X. , Ся Сун, Р. , Zou, X. Z. , Ян Сунь, В. , Мо, X. Y. ,… Сюн, Ю.М. (2012). Экспрессия SNP и мРНК глутатионпероксидазы 4 при болезни Кашина-Бека.Британский журнал питания, 107 (2), 164–169. 10.1017 / S0007114511002704 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ду, Х.А. , Ван, Х. М. , Дай, X. X. , Коу, Ю. , Ву, Р. П. , Чен, К. ,… Сюн, Ю.М. (2015). Роль селенопротеина S (SEPS1) -105G> A и сигнальный путь PI3K / Akt в болезни Кашина-Бека. Хрящевой остеоартрит, 23 (2), 210–216. 10.1016 / j.joca.2014.11.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Дуань, К. , Го, X. , Чжан, X. , Ю, Х.Дж. , Ян, Х. , Гао, Ю. ,… Ламми, М. (2010). Сравнительный анализ профилей экспрессии генов между первичным остеоартритом коленного сустава и остеоартритом, эндемичным для Северо-Западного Китая, болезнью Кашина-Бека. Артрит и ревматизм, 62 (3), 771–780. 10.1002 / арт.27282 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Эванс, Дж. Ф. , Шен, К. Л. , Поллак, С. , Алоя, Дж. Ф. , & Да, Дж. К. (2005). Адренокортикотропин вызывает временное повышение уровня свободного внутриклеточного кальция ([Ca2 +] i) и увеличивает базальный [Ca2 +] i в покоящихся хондроцитах через фосфолипазу C-зависимый механизм.Эндокринология, 146 (7), 3123–3132. 10.1210 / en.2004-1612 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Гэн, Т. Т. , Сюнь, X. , Ли, С. , Фэн, Т. , Ван, Л. П. , Джин, Т. , & Хоу, П. (2015). Связь вариантов восприимчивости к колоректальному раку с раком пищевода у населения Китая. Всемирный журнал гастроэнтерологии, 21 (22), 6898–6904. 10.3748 / wjg.v21.i22.6898 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Графф, М. , Фернандес-Родос, Л., Лю, С. , Карлсон, К. , Вассертхайль-Смоллер, С. , Нойхаузер, М. ,… Норт, К.Э. (2013). Обобщение генетических локусов ожирения среди испаноязычных женщин в США. Питание Диабет, 3, e85 10.1038 / nutd.2013.26 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Го, X. , Ма, В. Дж. , Чжан, Ф. , Рен, Ф. Л. , Цюй, К. Дж. , & Ламми, М. Дж. (2014). Последние достижения в исследовании эндемической остеохондропатии в Китае: болезнь Кашина-Бека. Остеоартрозный хрящ, 22 (11), 1774–1783.10.1016 / j.joca.2014.07.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Хао, Дж. , Ван, В. , Вэнь, Ю. , Сяо, X. , Он, А. , Го, X. ,… Чжан, Ф. (2016). Двумерное исследование ассоциации всего генома идентифицирует ADAM12 как новый ген восприимчивости к болезни Кашина-Бека. Научные отчеты, 6, 31792 10.1038 / srep31792 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Хао, Дж. , Ван, В. , Вэнь, Ю. , Сяо, X. , Он, А. , Ву, С. ,… Чжан, Ф. (2017). Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует локус COL2A1, участвующий в нарушении развития кисти при болезни Кашина-Бека.Научные отчеты, 7, 40020 10.1038 / srep40020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Хейд, И.М. , Джексон, А.У. , Рэндалл, Дж. , Винклер, Т. , Ци, Л. , Штайнторсдоттир, В. ,… Линдгрен, К.М. (2010). Метаанализ выявил 13 новых локусов, связанных с соотношением талии и бедер, и выявил половой диморфизм в генетической основе распределения жира. Nature Genetics, 42 (11), 949–960. 10,1038 / нг.685 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Хуанг, Л., Ши, Ю. , Лу, Ф. , Чжэн, Х. , Лю, X. , Гонг, Б. ,… Ян, З. (2013). Изучение ассоциации полиморфизмов генов селенопротеинов и болезни Кашина-Бека и концентрации селена / йода в сыворотке крови в тибетской популяции. PLoS ONE, 8 (8), e71411 10.1371 / journal.pone.0071411 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Джин, Т. , Рен, Ю. , Ши, X. , Иржи, М. , Курицы. , Фэн, Т. ,… Канг, Л. (2015). Генетические вариации гена CLNK и гена ZNF518B связаны с подагрой в наборах образцов случай-контроль.Rheumatology International, 35 (7), 1141–1147. 10.1007 / s00296-015-3215-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Рен, Ю.С. , Джин, Т. , Солнце, X. , Гэн, Т. Т. , Чжан, М. X. , Ванга, Л. ,… Чен, К. (2016). Полиморфизм генов PDK2 и ABCG2 коррелирует с уровнями глюкозы в крови и мочевой кислоты у пациентов с тибетской подагрой. Генетика и молекулярные исследования, 15 (1) .10.4238 / gmr.15017447 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ши, X. , Чжан, Ф. , Lv, A. , Вэнь, Ю., & Го, X. (2015). Полиморфизм гена COL9A1 связан с болезнью Кашина-Бека в популяции хань северо-запада Китая. PLoS ONE, 10 (3), e0120365 10.1371 / journal.pone.0120365 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ши, Ю.Ю. , & Он, Л. (2005). SHEsis, мощная программная платформа для анализа неравновесия по сцеплению, конструирования гаплотипов и генетической ассоциации в локусах полиморфизма. Cell Research, 15 (3), 97–98. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ши, Ю., Лу, Ф. , Лю, X. , Ван, Ю. , Хуанг, Л. , Лю, X. ,… Ян, З. (2011). Генетические варианты в гене HLA-DRB1 связаны с болезнью Кашина-Бека в тибетской популяции. Артрит и ревматизм, 63 (11), 3408–3416. 10.1002 / арт.30526 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Тай, З. , Хуанг, Л. , Лу, Ф. , Ши, Ю. , Ма, С. , Ченг, Дж. ,… Ян, З. (2017). Ассоциативное исследование генов-кандидатов на предрасположенность к болезни Кашина-Бека в тибетской популяции. BMC Medical Genetics, 18 (1), 69 10.1186 / s12881-017-0423-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ванга, Н. , Ванга, Л. , Ян, Х. , Чжан, Х. , Лан, Б. , Он, X. ,… Чен, К. (2015). Множественные генетические варианты связаны с риском колоректального рака в популяции ханьцев. Европейский журнал профилактики рака, 24 (1), 1–5. 10.1097 / CEJ.0000000000000012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ву, X. , Сцело, Г. , Пердью, М. П. , Ротман, Н. , Йоханссон, М. , Е, Ю. ,… Чанок, С.Дж. (2012). Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует новый локус восприимчивости к почечно-клеточной карциноме на 12p11.23. Молекулярная генетика человека, 21 (2), 456–462. 10.1093 / hmg / ddr479 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Сюн, Ю.М. , Мо, X. Y. , Zou, X. Z. , Сонг, Р. X. , Солнце, W. Y. , Лу, В. ,… Занг, В. Дж. (2010). Изучение ассоциации между полиморфизмом генов селенопротеинов и восприимчивостью к болезни Кашина-Бека. Остеоартрозный хрящ, 18 (6), 817–824.10.1016 / j.joca.2010.02.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Чжан, Ф. , Го, X. , Чжан, Ю. , Вэнь, Ю. , Ван, В. , Ванга, С. ,… Дэн, Х. В. (2014). Изучение вариаций числа копий в масштабе всего генома и анализ экспрессии генов идентифицируют ABI3BP как ген восприимчивости к болезни Кашина-Бека. Генетика человека, 133 (6), 793–799. 10.1007 / s00439-014-1418-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Чжан, Ф. , Вэнь, Ю. , Го, X. , Чжан, Ю. , Ван, X. , Ян, Т. ,… Дэн, Х.W. (2015). Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует ITPR2 как ген восприимчивости к болезни Кашина-Бека у китайцев хань. Артрит и ревматология, 67 (1), 176–181. 10.1002 / арт.38898 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Селен для профилактики остеоартропатии Кашина-Бека у детей: метаанализ

    https://doi.org/10.1016/j.joca.2008.06.011Получить права и контент

    Открыть Архив в партнерстве с Международным обществом остеоартрита

    открытый архив

    Резюме

    Цель

    Оценить эффективность добавок селена для профилактики остеоартропатии Кашина-Бека у детей.

    Методы

    Мы провели поиск в восьми электронных базах данных и семи журналах (до июля 2007 г.), чтобы выявить рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) и проспективные не-РКИ, сравнивающие добавки селена с плацебо или отсутствием вмешательства для предотвращения болезни Кашина-Бека (KBD). Методологические качества включенных исследований оценивались в соответствии с рекомендациями Кокрановского справочника по систематическим обзорам вмешательств для РКИ и методом, описанным Deeks et al. для не-РКИ. Результаты были представлены в виде отношения шансов Пето (Peto-OR) с 95% доверительными интервалами (95% ДИ) на основе модели фиксированного эффекта. Было подсчитано количество, необходимое для лечения (NNT). Также была проведена мета-регрессия для изучения возможного воздействия потенциальных искажающих переменных (место исследования, возраст, форма селена и т. Д.) Включенных испытаний на частоту возникновения KBD.

    Результаты

    В этот обзор были включены пять РКИ и 10 не-РКИ. Методологическое качество включенных исследований было низким.Объединенные Peto-OR и NNT в пользу добавки селена составили 0,13 (95% ДИ: 0,04–0,47) и 21 в РКИ и 0,16 (95% ДИ: 0,09–0,30) и 26 в не-РКИ. Мета-регрессия показала, что влияние потенциальных мешающих переменных на заболеваемость KBD не было статистически значимым. В одном исследовании сообщалось о побочных эффектах тошноты и рвоты в процессе приема добавок селена.

    Выводы

    Текущие данные подтверждают преимущества добавок селена для профилактики KBD у детей.Однако доказательства были ограничены потенциальными предубеждениями и ошибками. По-прежнему необходимы крупные, хорошо спланированные испытания.

    Ключевые слова

    Селен

    Остеоартропатия Кашина-Бека

    Профилактика

    Мета-анализ

    Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

    Copyright © 2008 Osteoarthritis Research Society International. Опубликовано Elsevier Ltd. Все права защищены.

    Рекомендуемые статьи

    Цитирование статей

    Палки и камни: блоги Олега Кашина

    «Конец безнаказанности за преступления против журналистов» – друзья и коллеги Кашина уже несколько дней пикетируют ГУВД Москвы.Фотография: Hegtor

    .

    Как универсал Олег Кашин освещал практически любую тему: певица Земфира, режиссер Никита Михалков, кремлевские нравы эпохи Сталина и Путина, защитники Химкинского леса и политики, от Гайдара до Черномырдина. Его статьи публиковались в «Коммерсанте», как в газете, так и в отдельном блоге. Кашин вел колонку в русской версии Forbes, а полный список его статей и комментариев можно прочитать в двух его блогах в LiveJournal.com. Его разноплановая и всеядная деятельность усложняет работу следователей, которые точно не могут понять, откуда пришел удар по Олегу Кашину.

    16 августа 2010

    Кашин однажды опубликовал нелестный репортаж о губернаторе Псковской области Андрею Турчаке, который потребовал извинений за комментарии. Особенно Турчака обидело употребленное мимоходом слово «хреновый». Через пять часов после своего первоначального поста в комментариях неожиданно появился псковский губернатор:

    «Молодой человек, у вас есть 24 часа, чтобы извиниться.Сделать это можно здесь, в этой ветке, или в отдельном посте. Отсчет начался.”

    «Простите, это угроза?», Кашин ответил:

    «Я считаю, что ваше назначение было оскорблением федерализма, здравого смысла и прочего подобного рода. Я считаю, что родство с нашим другом Путиным не является достаточным основанием для того, чтобы быть главой региона. Я уверен, что на любых свободных выборах в любом регионе у вас не было бы даже 5 процентов.Лично я ничего не имею против вас. Как ты думаешь, мне следует извиниться? Что будет, если я не извинюсь? ”

    Ответ губернатора пришел только на следующий день:

    Уважаемый Олег, здорово, что вы не имеете ничего личного против меня)) Так что вам не составит труда извиниться за личное оскорбление. Что касается вашей оценки моей скромной работы на посту губернатора Псковской области, то, к счастью, не вы оцениваете мою работу, а население нашей области.Что касается вас, уважаемый Олег, могу предложить вам приехать ко мне в гости на несколько дней, чтобы развеять все мифы о моем назначении и моей нынешней работе. Удачи вам

    http://kashin.livejournal.com/2795518.html?thread=20862718#t20862718

    25 августа 2010

    Кашин широко писал о прокремлевских молодежных движениях:

    Два года назад, когда Дмитрий Медведев, считавшийся либеральным политиком, стал президентом, многие ожидали, что первые шаги нового президента будут включать свертывание наиболее одиозных политических проектов «старого» Кремля, прежде всего молодежных. .От «источника в Кремле» Ъ все время слышали, что «ликующий сброд в новых условиях уже никому не нужен». Но шли дни, недели и месяцы, а ни «Наши», ни «Молодую гвардию» никто не распускал. Якеменко Министерство молодежи России – новый государственный орган времен Медведева, а сам президент этим летом даже танцевал на Селигере с «ликующей оторочкой». И стало казаться, что ничего не изменится, что все так и останется навсегда.Но через месяц все внезапно растворилось.

    Кашин часто становился объектом критики:

    Сенатор Руслан Гаттаров, возглавляющий молодежное отделение правящей партии «Единая Россия», принимал участие в тушении пожаров, причем настолько успешно, что все сразу обратили на это внимание – сенатор сначала поджег дерево в лесу. не загорелась, а потом героически потушила. В газетах сейчас пишут, что карьера сенатора, по данным источников, подходит к концу.

    Кашин однажды откопал нелестную историю об интимных отношениях главы Федерального агентства по делам молодежи, скандального активиста Василия Якеменко и комиссара движения «Наши» Анастасии Корчевской. Согласно этой истории, Якеменко и Корчевская, когда она была в школе и была несовершеннолетней, занимались сексом в палатке.

    Блогер vg_vg, которого участники движения «Наши» идентифицируют с главой Федерального агентства по делам молодежи Василием Якеменко, признался в «Живом журнале», что спит с несовершеннолетними активистами молодежных движений… Оказывается, чтобы попасть в политика, особые решения президента или кого-то еще не требуются – вам просто нужно подождать, пока отрицательный отбор сделает свое дело.

    http://www.forbes.ru/node/55139/print

    26 августа 2010

    Известно, что Кашин критиковал премьер-министра Путина. Здесь он пишет о своих отношениях с тайными друзьями и о своей роли в сорванных планах по проложению шоссе через Химкинский лес.

    У Владимира Путина есть несколько доверенных бизнесменов, в том числе братья Ротенберги. Они дебютантки в рейтингах Forbes, и не такие поп-фигуры, как Прохоров и Абрамович, а люди, любящие тишину и спокойствие и избегающие приключений.Им навязали, например, трассу Москва-Петербург – она ​​им не нужна, у них есть контракты с «Газпромом» и многое другое, и им не нужен лес. Шоссе в первую очередь нужно Путину, а кто ему может отказать? Никто не может, меньше всего доверенные бизнесмены. Но обстоятельства возобладали – нападение на химкинскую местную администрацию, волнения и протесты, рок-концерты и жалобы Боно, и поэтому сама «Единая Россия» в конце концов закричала, что лес нельзя вырубать, дорогу строить и ничего нельзя. быть сделано вообще.

    http://www.forbes.ru/ekonomika-column/vlast/55232-slishkom-dobrye-sily-dobra-i-slishkom-zlye-sily-zla

    07 сентября 2010

    О параллелях между Путиным и сталинской пропагандой:

    Сравнение Путина и Сталина – это риторический метод с той же степенью точности, что и привнесение культа карго при описании современной российской действительности, поэтому я заранее прошу прощения за то, что я пишу ниже.Но это тот случай, когда не избежать сравнения. Жанр ежегодных встреч Владимира Путина с иностранными экспертами из Валдайского клуба – последняя из них состоялась 6 сентября – буквально скопирован с наследия Иосифа Сталина. Конечно, все советские и постсоветские лидеры встречались с иностранными журналистами и экспертами, но для Хрущева, Брежнева, Горбачева, Ельцина и Медведева эти встречи не были чем-то экстраординарным. Для Сталина, конечно, это был отдельный жанр: он был совершенно другим человеком в компании просвещенных иностранцев.

    http://www.forbes.ru/ekonomika-column/vlast/55954-prodolzhaite-mister-putin-ochen-interesno

    08 октября 2010

    По случаю дня рождения Путина и «подарков», которые ему приготовили студенты факультета журналистики МГУ.

    В среду, 6 октября, за день до дня рождения Путина, в LiveJournal.com появилось фотографий настенного календаря 2011 года с фотографиями 12 девушек, каждая из которых коротко приветствовала Путина, фотографий настенного календаря 2011 года.Идея поздравлений заключалась в том, что каждая из сфотографированных девушек была готова отдаться Путину. Все девушки были сфотографированы в полураздетых нижнем белье.

    Буквально на следующий день в блогах студенток факультета журналистики появился еще один календарь . Теперь было шесть студентов (по два месяца на каждого), и они были сфотографированы в одежде (в основном черной) и с заклеенными ртами. Вместо того, чтобы говорить, что они хотят отдаться Путину, эти студенты задавали намеренно неудобные вопросы, например: «Когда освободят Ходорковского?» или «Кто убил Анну Политковскую?» Этот календарь рекламировался как попытка поддержать честь факультета в том смысле, что журналисты должны не предлагать свои тела, а задавать неприятные вопросы.

    Мы за последние 10 лет ужасно устали от официального пропагандистского образа бывшего президента как секс-символа. Чем старше становится Путин, тем вульгарнее и омерзительнее он выглядит – он еще не похож на Брежнева, но все же довольно смешно и жалко. В самом деле, даже если этот календарь был инициирован снизу, его авторы просто хотят обмануть Путина насчет всех женщин, которые его хотят.

    http://www.kommersant.ru/doc.aspx?DocsID=1518087

    13 октября 2010

    Открытое обращение к директору Федеральной службы безопасности генералу Евгению Мурову (ФСБ отвечает за безопасность глав государств – Ред.).

    Генерал Муров! Возможно, вы могли бы сообщить мне, понимает ли ваша служба даты истечения срока действия? Может быть, вы могли бы сказать мне, что мне нужно сделать, чтобы мое имя было удалено из вашей экстремистской базы данных?

    Между прочим, ваши сотрудники продолжают мне лгать – заявляя, что их сканер сломался, говоря мне, что я «в базе данных», вот и все. Что ж, эта «база данных» постоянно мешает моей работе, и мне нужно что-то изменить.

    Генерал Муров, сделайте одолжение и обновите ваши базы данных.Может, до сих пор говорят, что Басаев и Масхадов живы? Может, говорят, что Гитлер жив и здоров?

    Мне кажется, генерал Муров, что ваша служба не очень хорошо справляется со своими обязанностями.

    http://kashin.livejournal.com/2279179.html

    21 октября 2010 г.

    Некоторые комментаторы считают, что Олег Кашин мог подвергнуться нападению за публикации об активистах, спасших Химкинский лес от строительства трассы.Это одна из его записей в блоге «Коммерсантъ»:

    .

    В среду я взял интервью у «химкинского заложника» Максима Солопова, антифашиста, который был отпущен под залог и пообещал не покидать город. Это было первое интервью после его освобождения и, возможно, первое интервью в его жизни.

    Напомним, что антифашисты провели кампанию, забросав здание Химкинской городской администрации дымовыми шапками и камнями. Полиция на месте происшествия никого не задерживала.Только через два дня они арестовали двух парней – Максима Солопова и Алексея Гаскарова, которые, как считали, занимали какое-то место в антифашистском движении в целом. Они были заложниками – милиция вроде бы думала, что если не удастся поймать организаторов нападения на администрацию Химок, эти двое вполне могут сесть в тюрьму.

    Вчера я встречался с Максимом Солоповым. Ему 21 год, он студент Российского государственного гуманитарного университета, изучает историю Латинской Америки.Его отец – бывший полицейский, а мать – бухгалтер. Несмотря на то, что он на свободе, на самом деле Солопов остается заложником. Слишком часто клятва не покидать город становится промежуточным звеном между арестом и настоящим приговором к нескольким годам лишения свободы.

    http://www.kommersant.ru/doc.aspx?docsID=1526015

    29 октября 2010 г.

    О том, почему страна не может избавиться от сталинских оков:

    Неспособность отказаться от прошлого.Невозможность отказаться от отходов. Желание постоянно пережевывать одно и то же. Страх перед будущим и новым. Как будто Сталин жив, а власть водит толпы хомяков под лозунгом «В Берлин!». Но Победа была, извините, 65 лет назад. И сегодняшняя чернь, те, кто прикрепляет наклейки к использованным опалам со словами «Спасибо, дедушка, за победу», они не имеют ничего общего с людьми, которые победили Гитлера, но оказались неспособными победить Сталина.

    http: // кашин.livejournal.com/

    3 ноября 2010 г.

    О смерти бывшего премьер-министра России и соратника Бориса Ельцина Виктора Черномырдина.

    Смерть всегда была важным фактором жизни. Смерть политика, даже вышедшего на пенсию, всегда является важным фактором текущей политики. Понимаете, прощаясь с Виктором Черномырдиным, российский режим не может не заглядывать в себя хотя бы из соображений, что «в конце концов мы все будем там».

    А когда смотрят на Черномырдина, что видят? Сначала они видят основателя «Газпрома». Компания, которая при Путине держала буквально все вместе. Почему Черномырдин был вынужден преобразовать свое министерство в первую из ныне привычных госкорпораций – это, конечно, одна из самых больших загадок перестройки. И все же «Газпром» он создал, и создал его в одиночку. Можно, конечно, представить, что в прощальных словах Кремля, наверное, есть искреннее «спасибо» за то материальное наследство, которое им оставил Черномырдин.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *