Э дн шк 32 киров: МБОУ СОШ с УИОП № 32 города Кирова — Школьная жизнь – время первых побед!

П. Валери.

            Актуальность программы определяется современной социально-экономической и образовательной реформой школы, её значимостью в возрождении и развитии духовно-нравственных ценностей, необходимостью формирования высоких морально-этических принципов учащихся, подготовкой молодёжи к активному участию в развитии гражданского общества и российской государственностью. Роль и значение школьного музея возрастает в связи с необходимостью реализации государственной и региональной программы по патриотическому воспитанию молодёжи.

Слово «музей» происходит от греческого «museion» и латинского «museum» – «храм». Музей – место, посвященное наукам и искусствам. Музей – учреждение, которое занимается собиранием, изучением, хранением и показом предметов и документов,  представляющих историческую, научную или художественную ценность.
            Детская аудитория традиционно является приоритетной категорией музейного обслуживания,   сейчас уже ни у кого не вызывает сомнения, что приобщение к культуре следует начинать с самого раннего детства, когда ребенок стоит на пороге открытия окружающего мира.
            Школьные музей –    место   для хранения учебно-наглядных пособий по истории школы, города, области : собрания оформленных учащимися   фотографий, воспоминаний и других предметов и документов. Школьные музей –     эффективное средство обучения и воспитания. Каждый человек – своего рода открыватель, он идет к старым, как мир истинам своим путем. Но у истока длинной дороги жизни, у каждого из нас есть своя малая Родина, со своим обликом, со своей красотой. Предстает она человеку в детстве и остается с ним на всю жизнь. Поэтому очень важно знать историю своего города, школы, области,  свои корни. Каждый, кто любит свою Родину, должен знать не только ее настоящее, но и ее прошлое, как жили наши предки, как трудились.

Цель деятельности школьного музея.

            Целью создания   школьного музея является всемерное содействие развитию коммуникативных компетенций, навыков исследовательской работы учащихся, поддержке творческих способностей детей, формированию интереса к отечественной культуре и уважительного отношения к нравственным ценностям прошлых поколений. Музей должен стать не просто особым учебным кабинетом школы, но одним  из воспитательных центров открытого образовательного пространства.
            Цель музейной деятельности – формирование чувства ответственности за сохранение   художественной культуры края, гордости за свое Отечество, школу, семью, т.е. чувства сопричастности к прошлому и настоящему малой Родины.
            Школьный музей, являясь частью открытого образовательного пространства, призван быть связующей нитью между школой и другими учреждениями культуры, общественными организациями…

Скачать полностью  “Программа деятельности Музея истории школы_2017-2022” (81,00kb)

Все будущие первоклассники в Кирове получат места в школах в 2021 году — ikirov.

Об этом сегодня рассказали в администрации города.

Сегодня, 13 июля, в администрации города рассказали о ходе комплектования первых классов в муниципальных образовательных учреждений Кирова перед началом учебного года. В настоящее время в городе проходит второй этап приёма заявлений от родителей будущих первоклассников.

«Комплектование продолжается с 1 апреля по 5 сентября. На сегодняшний день завершился первый этап комплектования, который проходил с 1 апреля по 30 июня. В этот период родители будущих первоклассников подавали заявления в образовательные организации. В первую очередь зачислялись дети, чьи родители имеют федеральные льготы; дети, чьи братья и сёстры учатся в данной образовательной организации и проживают с ними на одной жилплощади; дети медицинских и педагогических работников. 30 июня закончился приём заявлений на закреплённых территориях – в школах по месту жительства. 1 июля изданы приказы о зачислении в первые классы», – начала доклад Лариса Копысова, заместитель главы администрации города Кирова.

В текущем году из детских садов выпустились 7700 детей, а в первые классы уже зачислены 7726 человек. Укомплектованы 269 классов.

«С 6 июля начался приём заявлений от родителей детей, которые будут учиться в школах не по месту жительства. По итогам комплектования, дополнительные классы открыты в школах: №25, №26, №28. На сегодняшний день свободные места для будущих первоклассников есть в школах: №8, №22, №32, №39, №42, №54, №55, №58. Эти школы готовы принять детей, которые по какой-то причине не сумели подать заявления в школы по прописке и которые не проживают на закреплённой территории. В поступлении в выбранную образовательную организацию может быть отказано по одной причине – отсутствие свободных мест», – сказала Лариса Анатольевна.

Она отметила, что в администрации города понимают обеспокоенность родителей и уверяют, что все дети, которые должны пойти в первый класс на территории МО «Город Киров», будут обеспечены местами в школах. К тому же, ситуация с комплектованием первых классов может меняться в августе из-за переезда родителей из одного микрорайона в другой, из-за приезда родителей и детей из других регионов России, или по причине личных проблем.

Много вопросов у родителей будущих школьников вызывает ситуация с комплектованием школ в активно застраиваемых микрорайонах: Чистые пруды и Урванцев.

«Школа №25 в Чистых прудах открылась в прошлом году и была быстро укомплектована. Сегодня в ней обучается более 1700 учащихся. В первый класс заявления подали 359 детей, скомплектованы 9 классов: 8 классов – по 30 человек, 1 класс коррекции – 13 человек. Вместе с тем, рядом есть бывшая школа №39, ныне железнодорожный образовательный центр, где капитально отремонтированы помещения для 7 классов. Если ребёнок не попал в 25 школу, то имеется возможность пойти в бывшую школу №39, которая открывает дополнительные классы. Для учащихся из Чистых прудов рассматривается вариант открытия дополнительного класса в школе №58», – рассказала Вера Жуйкова, заместитель начальника департамента образования.

Школа №26 будет учиться в две смены:

«Школа открыта 2 года назад и за это время сложился интересный опыт создания школы полного дня. На сегодня в школу поданы 264 заявления. Мы понимаем, что микрорайон динамично развивающийся, и на первом этапе мы рассматривали вопрос возможности сохранения одной смены. Когда мы поняли, что число детей превышает нормативные показатели, было принято решение, что часть классов будет переведена во вторую смену, в школе будут открыты дополнительные первые классы и первоклассники пойдут в школу в соответствии с нормативными требованиями», – прокомментировала Вера Юрьевна.

Стоит отметить, что во вторую смену будут обучаться не первоклассники, а более старшие дети.

Замначальника департамента образования также добавила, что процесс комплектования школ в 2021 году «ничем не отличается от прошлых лет»:
«В этом году в школы выходят дети 2014 года рождения. Если вы помните, 2013-2014 годы – последний пик рождаемости. На следующий год мы ожидаем снижение, но ненамного, количества первоклассников. Но не забываем, что у нас есть миграция населения в областной центр».

Вопросы с определением детей в школы города решаются на уровне департамента образования администрации города Кирова.

Поддержка пользователей — СКБ Контур

Заполните, пожалуйста, все поля.

Ваше имя: *

Электронная почта: *

Телефон:

Название организации:

ИНН:

Регион: *

01 – Республика Адыгея02 – Республика Башкортостан03 – Республика Бурятия04 – Республика Алтай05 – Республика Дагестан06 – Республика Ингушетия07 – Республика Кабардино-Балкария08 – Республика Калмыкия09 – Республика Карачаево-Черкесия10 – Республика Карелия11 – Республика Коми12 – Республика Марий Эл13 – Республика Мордовия14 – Республика Саха (Якутия)15 – Республика Северная Осетия – Алания16 – Республика Татарстан17 – Республика Тыва18 – Республика Удмуртия19 – Республика Хакасия20 – Республика Чечня21 – Республика Чувашия22 – Алтайский край23 – Краснодарский край24 – Красноярский край25 – Приморский край26 – Ставропольский край27 – Хабаровский край28 – Амурская область29 – Архангельская область30 – Астраханская область31 – Белгородская область32 – Брянская область33 – Владимирская область34 – Волгоградская область35 – Вологодская область36 – Воронежская область37 – Ивановская область38 – Иркутская область39 – Калининградская область40 – Калужская область41 – Камчатский край42 – Кемеровская область43 – Кировская область44 – Костромская область45 – Курганская область46 – Курская область47 – Ленинградская область48 – Липецкая область49 – Магаданская область50 – Московская область51 – Мурманская область52 – Нижегородская область53 – Новгородская область54 – Новосибирская область55 – Омская область56 – Оренбургская область57 – Орловская область58 – Пензенская область59 – Пермский край60 – Псковская область61 – Ростовская область62 – Рязанская область63 – Самарская область64 – Саратовская область65 – Сахалинская область66 – Свердловская область67 – Смоленская область68 – Тамбовская область69 – Тверская область70 – Томская область71 – Тульская область72 – Тюменская область73 – Ульяновская область74 – Челябинская область75 – Забайкальский край76 – Ярославская область77 – Москва78 – Санкт-Петербург79 – Еврейская АО83 – Ненецкий АО86 – Ханты-Мансийский АО87 – Чукотский АО89 – Ямало-Ненецкий АО91 – Республика Крым92 – Севастополь99 – Байконур

Вопрос: *

Кировский класс – пр.

Технические характеристики
Дизайнер:
Строитель:
Водоизмещение (т):	24,300-25,860 тонн стандарт 25 396-26 396 тонн с полной нагрузкой
Скорость (узлы):	32 узла
Габаритные размеры (м):	251.2-252 метра в длину / 820 футов Ширина 28,5 м Осадка 9,0-10,33 метра
Силовая установка:	2 ядерных реактора 4 x 70 000 паровых турбин 2 вала приводные 5-лопастные стойки турбогенераторы: 4×3000 кВт; Генераторы GT:
Экипаж:	727 (экипаж 15)
Вооружение:
Ракеты:	2 или более UKSC типа 3C-14 из 10 ячеек ASM: 20 Гранит (SS-N-19), дальность действия 300 миль, или ASM: 20 Калибр (SS-N-30), дальность действия 300 миль ЗУР: 12 пусковых установок С-300Ф (SA-N-6) (96 ракет), дальность 30-100 миль ЗУР: 2 x 2 OSA-MA (SA-N-4) (40 ракет), дальность около 5 миль ЗУР: Каштан (SA-N-19) (24000 патронов, 192 ракеты), дальность около 8 миль ПЛО: 10 Водопад-НК (SS-N-16) (20 ракет) малой дальности
Оружие:	2 АК-130 ДП (130 мм; R: 28’800 м, 840 раундов) 8 x 6 AK-630 gattl. AA (6×30 мм; 6’000 выстр. / М / пулемет, 48000 выстрелов)
Электроника:	Боевая база данных Лесоруб-44, Bell Push каналы данных, Система спутниковой связи Управление стрельбой противокорабельных ракет TOP PAIR 3D радар воздушного поиска дальнего действия Top Plate 3D радар для поиска воздуха и поверхности Соляной горшок IFF РЛС обнаружения низколетящих и надводных целей 2 навигационных РЛС РЛС управления огнем: Кросс-меч для SA-N-9 Верхний купол или могильный камень для SA-N-6 / SA-N-9, 2 x Pop Group для SA-N-4, Комплект визга для АК-130, 6 x Hot Flash для CADS-N-1 Гидролокатор, установленный на корпусе Horse Jaw Эхолот Horse Tail VDS Система управления огнем РБУ-1000 и Удав Система электронного противодействия Диспенсеры-ловушки 2 х ПК-2 с 400 ракетами
Другое:	1 x 10 РБУ-1000 ASW RL (R: 6’000 м, всего: 102) 2 x 6 РБУ-Удав-1 противолодочной обороны RL (дальность: 1’200 м, всего: 40) 3 / Вертолеты КА-27

НОВОСТИ ПИСЬМО

Присоединяйтесь к GlobalSecurity. список рассылки org

Последнее изменение страницы: 17-10-2019 19:08:57 ЗУЛУ

Распыленные антикоагулянты при остром повреждении легких

Введение

Легочная коагулопатия присуща острому повреждению легких (ОПЛ).Действительно, как микрососудистые тромбы, так и отложения фибрина в альвеолах являются отличительными признаками ОПН, независимо от его причины [1-5]. Степень легочной коагулопатии зависит от тяжести ОПН [1] и явно связана с исходом ОПН [6-9]. Легочная коагулопатия с ALI напоминает системную коагулопатию с сепсисом [4] и характеризуется активированной коагуляцией, ослаблением фибринолиза и усиленным распадом и / или снижением выработки природных антикоагулянтов (рисунок) [4,10,11]. Обширная перекрестная связь между коагуляцией и воспалением может еще больше вызвать воспаление легких [3]. Действительно, активированные факторы свертывания крови могут инициировать или усиливать повреждение [12–14], нарушая альвеолярную аэрацию и перфузию [15] и способствуя фиброзу [16].

Схематическое и упрощенное представление путей коагуляции, фибринолиза и антикоагулянтов . Каскад коагуляции запускается через активацию комплекса тканевого фактора (ТФ) -фактор VII (FVIIa). Некоторые факторы свертывания крови ускоряют превращение протромбина в тромбин. Активированный протеин C (APC) может инактивировать факторы свертывания крови Va и VIIIa.Антитромбин (АТ) блокирует действие нескольких факторов свертывания (например, Ха и IIа). Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) ступенчато подавляет активацию факторов свертывания крови. Фибринолитическая система предназначена для разрушения сгустков и образования продуктов распада фибрина (FDP). Основным ингибитором активаторов плазминогена является ингибитор активатора плазминогена типа 1 (PAI-1). +: стимулирующий эффект; -: ингибирующее действие. Адаптировано и модифицировано из Tuinman et al. [59].

Клинические испытания противоречиво указывают на положительные эффекты системных антикоагулянтов у пациентов с ОП. Результаты исследования PROWESS показали, что пациенты с легочной причиной сепсиса получают больше пользы от системной антикоагуляции рекомбинантным человеческим (rh) -активированным протеином C (APC), чем пациенты с сепсисом из другого источника [17-19]. Недавнее клиническое испытание пациентов с ОПЛ даже показало уменьшение фракции мертвого пространства легких при инфузии rh-APC, хотя это не было связано с улучшением клинического исхода [20].Примечательно, что rh-APC был изъят с рынка, поскольку недавние испытания PROWESS-SHOCK не показали пользы от rh-APC у пациентов с септическим шоком [21]. Ни инфузия антитромбина (AT), ни инфузия ингибитора пути резус-тканевого фактора (TFPI) не улучшают исход при сепсисе [22,23]. Однако было обнаружено, что вливание AT предотвращает новую легочную дисфункцию [24]. Инфузия rh-TFPI была предложена для улучшения выживаемости пациентов с внебольничной пневмонией [25], но не улучшила исходы у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией в недавнем исследовании CAPTIVATE [26].Наконец, ретроспективный анализ четырех крупных клинических испытаний пациентов с сепсисом показал, что введение низких доз гепарина улучшает выживаемость, хотя непреднамеренные ловушки, возможно, не учтены [27]. Однако одно недавнее клиническое испытание не показало влияния инфузии нефракционированного гепарина на выживаемость [28].

Высокие легочные концентрации антикоагулянта могут быть необходимы для какого-либо эффекта на легочную коагуляцию, возможно, выше, чем достижимые при системном лечении. Подобно системной антимикробной терапии пневмонии, при которой противомикробные агенты проникают в легкие в разном количестве [29], можно утверждать, что антикоагулянты могут не проникать в легочную ткань должным образом, чтобы иметь местный эффект.Основное беспокойство вызывает связь между системной антикоагулянтной терапией и высокой частотой серьезных кровотечений у пациентов с сепсисом, которые иногда могут быть опасными для жизни [17,22,23,30,31]. При более высоких системных дозах, возможно, необходимых для достаточно высоких концентраций в легких, несомненно, частота кровотечений возрастет.

Местное введение антикоагулянтов путем распыления может способствовать повышению их концентрации в легких и в то же время предотвращать системные кровотечения.Чтобы проверить гипотезу о том, ослабляет ли распыление антикоагулянтов легочную коагуляцию без системных побочных эффектов, мы провели поиск в литературе на предмет доклинических исследований и испытаний распыленных антикоагулянтов на людях в контексте повреждения легких у животных и ОПЛ у людей. Мы стремились выявить какие-либо полезные и вредные эффекты распыленных антикоагулянтов.

Материалы и методы

Источники данных

Чтобы идентифицировать релевантные рукописи по местной антикоагуляции в условиях повреждения легких у животных и ALI у людей, использовались две стратегии поиска.Сначала был проведен электронный поиск в базах данных Medline и Embase. Во-вторых, списки ссылок найденных статей были проверены на наличие потенциально важных статей. Поиск ограничивался статьями, опубликованными с 1980 г. по настоящее время, и статьями, написанными на английском языке.

Ключевые слова

База данных Medline использовалась для определения медицинских предметных заголовков (MeSH) для выбора условий поиска. Помимо терминов MeSH, использовались также слова в произвольном тексте. Поисковые запросы относились к аспектам состояния («острое повреждение легких» (ALI), «острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)»), а также к связанным состояниям («пневмония», сепсис и «повреждение легких, вызванное вентилятором» ( ВИЛИ)).Кроме того, мы провели поиск по вмешательству («распыление», «испарение» и «аэрозоль») и антикоагулянтам («APC», «AT», «TFPI», «гепарин» и «данапароид»). Мы решили ограничить поиск агентов теми, которые были протестированы в исследованиях фазы III сепсиса (rh-APC, AT и rh-TFPI), и теми, которые коммерчески доступны и часто назначаются тяжелобольным (гепарин и данапароид). Та же стратегия поиска использовалась в Embase. Блок-схема Prisma для применяемой стратегии поиска и процесса выбора представлена ​​на рисунке.

Блок-схема Prisma, показывающая стратегию поиска и процесс выбора .

Выбор исследования

Названия и отрывки идентифицированных рукописей были рассмотрены по:

• Популяция (то есть модели повреждения легких на животных или пациенты с ОПЗ) и связанные параметры (пневмония, сепсис или ВЛИ)

• Вмешательство ( то есть местная антикоагуляция)

• Результат (то есть повреждение и воспаление легких, легочная коагуляция, системная коагуляция и кровотечение)

В случае неопределенности была получена и оценена полная рукопись.

Извлечение данных

Рукописи были подвергнуты критической оценке по двум вопросам исследования:

• Влияют ли распыленные антикоагулянты на легочную коагуляцию, параметры повреждения легких и / или исход?

• Влияют ли распыленные антикоагулянты на системную коагуляцию и, как таковые, вызывают кровотечения?

Результаты

Доклинические исследования местной антикоагуляции

Поиск доклинических исследований легочной антикоагуляции дал 10 доклинических исследований распыленных и одно интратрахеальные антикоагулянты при повреждении легких с большим разнообразием критериев исхода (таблица).В четырех доклинических исследованиях тестировали небулайзерный rh-APC [32-35], в четырех исследованиях сравнивали rh-APC, человеческий AT, гепарин и данапароид [36-39], в одном исследовании тестировали гепарин [40], в одном исследовании сравнивали распыленный гепарин с системная инфузия гепарина [41], а в одном исследовании сравнивали распыленный гепарин с системной инфузией гепарина и лизофиллина (LSF) [42]. Поиск не дал никаких доклинических исследований, в которых изучались бы эффекты распыленного rh-TFPI.

Таблица 1

Животные модели острого повреждения легких, оценивающие эффекты лечения местной антикоагулянтной терапией.

Рекомбинантный человеческий активированный белок C

Хотя ни в одном из доклинических исследований уровни rh-APC в легких не измерялись, было обнаружено, что распыление rh-APC ослабляет активацию легочной коагуляции [ 34,36,37], а также для стимуляции легочного фибринолиза [36]. Распыление rh-APC непоследовательно снижает легочное воспаление [34–36]. Кроме того, было обнаружено, что распыление rh-APC улучшает оксигенацию [32,34,35] и уменьшает гистолопатологические нарушения [32,34,35].В то время как распыление rh-APC улучшало аэрируемый объем легких, оно не влияло на внесосудистую воду в легких (EVLW) [33]. Распыление rh-APC не было связано ни с системной коагуляцией [33], ни с признаками системного кровотечения [36]. Дозировки и время приема rh-APC варьировались в разных исследованиях: от пятикратной дозы 48 мкг / кг [33] до 200 мг / кг в виде однократной дозы [35].

Человеческий антитромбин, полученный из плазмы

Было обнаружено, что распыление АТ, полученного из плазмы, увеличивает легочные уровни АТ [36,37], ослабляет активацию легочной коагуляции [36,37] и стимулирует легочный фибринолиз [36].Как и rh-APC, распыленная плазменная AT непостоянно снижала легочное воспаление [36,38]. Кроме того, было обнаружено, что распыление АТ, полученного из плазмы, снижает гистопатологические нарушения и рост бактерий на моделях инфекционного поражения легких [36]. Распыление полученных из плазмы АТ не было связано с влиянием на системную коагуляцию [36,37]. Дозы АТ из плазмы варьировали в разных исследованиях: от 10 МЕ / кг [38] до 500 МЕ / кг [36,37].

Гепарин

Было обнаружено, что распыление гепарина и введенный в трахею гепарин ослабляет коагулопатию легких [36,37,40].Как и ожидалось, распыление гепарина не влияет на фибринолиз [36,37,40]. Гепарин, введенный в трахею, уменьшал воспаление легких и проницаемость эндотелия. Кроме того, введенный в трахею гепарин улучшил выживаемость, уменьшил рост бактерий и их прилипание к эпителию легких [40]. Распыление гепарина не уменьшало воспаление легких [37]. Кроме того, распыление гепарина повлияло на системную коагуляцию [37]. Дозы гепарина варьировались от 333 МЕ / кг [38,39,41,42] до 1000 МЕ / кг [36,37].

Данапароид

Распыление данапароида также снижает легочную коагулопатию, но не фибринолиз [36,37]. Данапароид уменьшал местную коагуляцию, но не воспаление [37]. Было обнаружено, что данапароид влияет на системную коагуляцию [36,37]. В обоих исследованиях использовалась доза 250 Е / кг.

Комбинированная терапия

Было обнаружено, что комбинированное распыление AT или системное вливание AT с распылением гепарина снижает соотношение веса влажного и сухого легких и обструкцию дыхательных путей, а также улучшает функцию легких [38,39].Было обнаружено, что комбинированное распыление гепарина и системного лизофиллина снижает потребность в механической вентиляции легких, снижает фракцию легочного шунта, но не снижает соотношения веса влажных и сухих легких [42]. Комбинированное распыление гепарина и АТ не влияло на время свертывания [38,39].

Клинические испытания распыленных антикоагулянтов

В результате поиска не было найдено клинических испытаний, в которых изучались бы эффекты распыления rh-APC, человеческого AT или rh-TFPI; в трех испытаниях тестировалось распыление гепарина (таблица).

Таблица 2

Модели острого повреждения легких на людях, оценивающие эффекты лечения распыляемой антикоагулянтной терапией.

Гепарин

В исследовании I фазы с участием пациентов с ALI гепарин распыляли в разных дозах, а именно 50 000 U / день, 100 000 U / день, 200 000 U / день или 400000 ЕД / сутки в течение двух дней. В этом исследовании использовался распылитель с вибрирующей сеткой Aeroneb Pro (Aerogen, Голуэй, Ирландия). В исследование были включены шестнадцать пациентов, средний возраст которых составил 58 лет. Пациенты получали ИВЛ в режиме вентиляции с поддержкой давлением, а пиковое давление в дыхательных путях поддерживалось ниже 35 см H ₂ O.Распыление гепарина частично предотвращало активацию коагуляции, о чем свидетельствовало уменьшение комплексов тромбин-антитромбин и продуктов распада фибрина в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, но функция легких оставалась неизменной. Установлено, что при более высоких дозах распыление гепарина связано с увеличением системного активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [43,44], не вызывая системных кровотечений.

В одноцентровом ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 30 пациентов с ОПЗ, связанной с вдыханием дыма, случаи сравнивали с историческими контрольными.Все пациенты были вентилированы с помощью вентиляции с циклическим объемом при дыхательном объеме от 5 до 8 мл / кг. Пиковое давление в дыхательных путях поддерживалось ниже 40 см вод. Ст. ₂ О. Используемая доза распыленного гепарина составляла 10 000 ЕД каждые четыре часа в течение семи дней подряд. Распыление гепарина в сочетании с N-ацетилцистеином и сульфатом альбутерола было связано с улучшением выживаемости и улучшением показателей повреждения легких (LIS) [45]. Данных о легочной коагуляции или воспалении и использовании небулайзера не поступало.

В рандомизированном контролируемом исследовании 50 пациентов, которым, как ожидается, потребуется искусственная вентиляция легких в течение более 48 часов, лечение 25 000 ЕД гепарина шесть раз в день, максимум 14 дней, сравнивалось с плацебо [15]. В этом исследовании использовался небулайзер с вибрирующей сеткой Aeroneb Pro. Следует отметить, что легочные уровни коагуляции и воспаления не пострадали. Никаких различий в кровотечениях между группами не наблюдалось, даже у пациентов с одновременным введением системного гепарина, но уровни АЧТВ были выше в группе вмешательства.Никакого влияния на смертность не наблюдалось, но лечение гепарином было связано с меньшим количеством дней искусственной вентиляции легких (МВ) и тенденцией к более высокому соотношению PaO2 / FiO2 (P / F).

Обсуждение

Десять лет назад для многих в сообществе специалистов по лечению легких или реанимации идея о том, что антикоагулянты могут быть полезным лечением при ОПН, могла быть неожиданной, а подход – незнакомым [46]. В настоящее время было проведено несколько доклинических и клинических испытаний антикоагулянтов в условиях экспериментального повреждения легких у животных или ОПЛ у людей.Клинические данные о терапии легочными антикоагулянтами сильно ограничены, поскольку было проведено только одно рандомизированное контролируемое исследование. Все выявленные доклинические исследования продемонстрировали четкие доказательства ослабления эффектов распыленных антикоагулянтов на местную коагуляцию, феномен, который был связан с заболеваемостью и смертностью от ОПН. Учитывая значительную взаимосвязь между воспалением и коагуляцией [47], наблюдаемое уменьшение воздействия на местную коагуляцию можно отнести к ослаблению легочного воспаления с распылением антикоагулянтов.

Следует отметить, что в то время как rh-APC и rh-TFPI вводились непрерывно в клинических испытаниях сепсиса [17,23,30,31,48,49], в рассмотренных доклинических исследованиях эти антикоагулянты применялись с перерывами. . Хотя период полужизни rh-APC в плазме короткий [50], rh-APC может быть обнаружен в жидкости бронхоальвеолярного лаважа мышей в течение 24 часов после ингаляции [51]. Неясно, улучшит ли продолжительное распыление легочные эффекты rh-APC, но, учитывая более длительную биодоступность и прерывистое дозирование, местное введение может повлиять как на эффективность, так и на стоимость.

Распыление rh-APC или АТ человека из плазмы не влияло на системную коагуляцию, что позволяет предположить, что местное введение этих агентов безопасно и, как таковое, имеет потенциальное преимущество по сравнению с системным введением. Однако распыление гепарина или данапароида повлияло на системные параметры коагуляции. Эти агенты, по-видимому, потенциально могут попадать из легочного отдела в кровоток [36,37]. Это не может быть сюрпризом, поскольку и гепарин, и данапароид являются относительно небольшими молекулами (8 и 5.5 кДа соответственно), что намного ниже, чем у APC и AT (56 и 58 кДа соответственно). Следует отметить, что в испытании фазы I распыление гепарина в высоких дозах увеличивало время свертывания только через> 24 часов [43], предполагая, что гепарин может накапливаться и метаболизироваться в легочных эндотелиальных клетках, первоначально ограничивая попадание гепарина в системный кровоток. Примечательно, что результаты клинических испытаний распыления гепарина не показали увеличения системных кровотечений.

Пять основных переменных, влияющих на локальную доставку лекарства в легкие во время искусственной вентиляции легких, а именно: генератор аэрозоля, размер частиц аэрозоля, условия в вентиляционном контуре, искусственных дыхательных путях и параметры вентилятора [52].К сожалению, в отобранных исследованиях не было уделено достаточного внимания большинству этих переменных. Кроме того, использовались небулайзеры различных типов и марок, включая струйные [35,41], ультразвуковые [33] и небулайзеры с вибрирующей сеткой [34,36,37]. В некоторых исследованиях не сообщалось, какой небулайзер использовался [38,39,42]. Ни в одном исследовании не упоминается размер частиц, доставляемых использованным небулайзером, и вероятные потери исследуемого лекарственного средства, что могло бы представлять интерес, поскольку это один из определяющих факторов доставки лекарственного средства в легкие [52].Кроме того, распыленные препараты вызывают беспокойство по поводу неправильного распределения распыленных лекарств в области с лучшей вентиляцией, вдали от областей коллапса и консолидации. После распыления поглощение через слизистую оболочку бронхов и распространение через обширную сеть подслизистых капилляров в другие области легкого может привести к адекватным концентрациям в различных участках легких, как это видно при вдыхании антибиотиков [53]. Другой потенциальный риск заключается в том, что при более высоких локальных концентрациях антикоагулянтов в легких системные меры антикоагуляции могут не измерить риск местного кровотечения.Эти аспекты требуют дальнейшего внимания в будущих исследованиях.

Потенциальный вред от местной антикоагулянтной терапии заключается в том, что часть прокоагулянтного ответа может потребоваться для заживления. Примечательно, что коагуляция и образование фибрина являются естественными реакциями на повреждение. Система свертывания крови может играть роль в сдерживании патогенов на стороне инфекции [54]. В модели пневмонии, вызванной Pseudomonas , вмешательство в начальную прокоагулянтную реакцию оказалось потенциально опасной стратегией, так как это было связано с усилением бактериемии [55,56].Однако в исследованиях, выявленных в ходе нашего поиска, не наблюдалось увеличения распространения бактерий. С другой стороны, антикоагулянты также могут оказывать положительное противомикробное действие. Действительно, было показано, что местный гепарин обладает антиадгезионным эффектом, что делает его неспособным для Legionella pneumophila прикрепляться к эпителиальным клеткам дыхательных путей в альвеолярном пространстве [40]. Кроме того, было показано, что AT ограничивает рост бактерий Streptococcus pneumoniae на крысиной модели пневмонии, вызванной этим патогеном [36].Таким образом, антикоагулянты также могут действовать как адъювант к традиционной противомикробной терапии у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких.

Наш поиск выявил только три испытания местных антикоагулянтов на пациентах [15,43,45]. Исследование пациентов, которым требовалась длительная искусственная вентиляция легких, выявило несколько потенциальных слабых мест. Популяция была очень неоднородной, поскольку в нее входили неотобранные пациенты, которым требовалась ИВЛ более 48 часов, независимо от причины. Кроме того, большая часть пациентов получала системный гепарин (24 против 32% у пациентов, получавших гепарин, и у пациентов контрольной группы, соответственно).Наконец, следует отметить, что это испытание проводилось в одном отделении интенсивной терапии.

Исследования на животных и пациентах с ожогами и вдыханием дыма и ожогами представляют собой отдельную категорию, поскольку это повреждение характеризуется массивными обструктивными цилиндрами в дыхательных путях [38], что приводит к ателектазу, задержке воздуха, альвеолярной гиперинфляции и баротравмам и, возможно, даже пневмонии [ 39,57,58]. Действие распыленных антикоагулянтов на формирование гипсовой повязки может быть несопоставимо с антикоагулянтным действием этих агентов при ОПЗ по другой причине.Одним из основных недостатков клинических испытаний, которые продемонстрировали положительные эффекты распыленного гепарина у этих пациентов, является то, что использовались исторические контроли [45]. Кроме того, о побочных эффектах не сообщалось.

Из-за заметных различий в дизайне исследований и характеристиках пациентов совокупное обобщение этих данных следует интерпретировать с осторожностью. Но этот предварительный анализ, несмотря на ряд предостережений, предполагает проведение дальнейших исследований. Нам нужно больше исследований на животных и клинических испытаний, которые касаются многообещающей концепции введения антикоагулянтов в легкие.Мы предпочитаем механистические исследования рандомизированным контролируемым испытаниям по нескольким причинам. Во-первых, в большинстве доклинических исследований дозировки выбирались произвольно. Во-вторых, необходимо лучше рассмотреть оценку распределения ингаляционных антикоагулянтов в легких и их конечных (плазменных) концентраций. В то время как более крупные агенты могут иметь ограниченный доступ к нижним дыхательным путям, более мелкие агенты могут легче просачиваться в системный кровоток. В-третьих, животные модели пневмонии должны максимально имитировать клинический сценарий и, как таковые, должны включать, например, использование антибиотиков.

Рекомбинантный человеческий активированный протеин С уменьшает повреждение легких, вызванное олеиновой кислотой, у бодрствующих овец.

Границы | Иммунная дерегуляция при сепсисе и септическом шоке: обращение вспять иммунного паралича путем воздействия на путь PD-1 / PD-L1

Введение

Сепсис остается постоянной угрозой для здоровья человека во всем мире. Сепсис – одна из ведущих причин смерти в отделениях интенсивной терапии (1, 2). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала признать сепсис одним из приоритетов глобального здравоохранения (3).Несмотря на общее улучшение клинических исходов во всем мире, что, по-видимому, связано с улучшением методов лечения путем распространения и соблюдения рекомендаций кампании Surviving Sepsis Campaign (4) в течение последних нескольких десятилетий (5), уровень смертности остается невыносимо высоким, достигая 25%. –30% при сепсисе и до 40–50% при септическом шоке, хотя есть некоторые различия в зависимости от страны (6, 7). Проще говоря, центральная патофизиология сепсиса – это нарушение регуляции реакции хозяина на инфекцию (8).В понятие нарушения регуляции входит не только чрезмерное воспаление, но и подавление иммунитета. Более того, гипервоспаление и иммунопаралич могут существовать одновременно с самого начала сепсиса. Предыдущая двухфазная концепция о том, что иммуносупрессивная поздняя фаза следует за гипервоспалительной ранней фазой, теперь устарела (9). Цель этого обзора – описать основные механизмы иммунной дерегуляции при сепсисе, обобщить неудачную историю клинических испытаний терапевтических агентов для иммунных ответов хозяина при сепсисе и конкретно рассмотреть методы лечения, направленные на обратное иммуносупрессивное лечение, уделяя особое внимание: на пути белка 1 запрограммированной гибели клеток / лиганда запрограммированной смерти (PD-1 / PD-L) на Т-клетках.Кроме того, функции пути PD-1 / PD-L на врожденных лимфоидных клетках и PD-L1, присутствующего на экзосомах, обсуждаются в этом обзоре как характерные аспекты сепсиса. В последнем разделе мы обсуждаем применение искусственного интеллекта (ИИ) для разделения пациентов с сепсисом на подгруппы и выбора подходящих пациентов в качестве наиболее многообещающего подхода к достижению прорыва в новых методах лечения сепсиса. Если мы хотим осуществить революцию в лечении сепсиса, абсолютно необходимы новые концепции и новые методы.Это означает иммуномодуляцию и ИИ.

Клиническое определение сепсиса

Несмотря на то, что широта и глубина наших знаний о патофизиологии, лежащей в основе сепсиса, в последние годы резко увеличились благодаря расширению публикаций по биомедицинским исследованиям, прогресс в лечении с точки зрения вмешательства основной ответ хозяина, а не поддерживающая помощь, такая как стратегии искусственной вентиляции легких, питание и управление PADIS (боль, возбуждение, делирий, неподвижность и сон).Кроме того, хронический персистирующий воспалительно-иммуносупрессивный синдром стал новой темой, касающейся выживаемости после острой фазы сепсиса. Качество жизни после перенесенного первичного септического инсульта и выделений остается низким. Таким образом, сепсис входит в число ведущих медицинских, экономических и социальных проблем на сегодняшний день.

Исторически термин «сепсис» использовался широко, хотя примерно до 1990 года не было четкого определения. В 1991 году консенсусная конференция ACCP / SCCM (Американский колледж грудных врачей / Общества реаниматологов) определила сепсис как синдром системной воспалительной реакции (SIRS), который был вызван микробными инфекциями (10).Случай SIRS должен соответствовать двум или более из следующих четырех критериев; тахипноэ, тахикардия, аномальная температура тела и / или аномальное количество лейкоцитов или наличие> 10% незрелых форм лейкоцитов. Это определение подчеркивает концепцию, согласно которой системное воспаление является ключом к сепсису, и поэтому требует медицинских обследований или лабораторных параметров, направленных на лечение гипервоспаления. До появления Третьего международного согласованного определения сепсиса и септического шока (Sepsis-3) сепсис в основном понимался как системный воспалительный синдром.В 2016 году Sepsis-3 определил сепсис как опасную для жизни дисфункцию органа, вызванную нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию (11). Это новое определение показало, что предыдущие характеристики были чрезмерно сосредоточены на воспалении. Септический шок был определен как состояние, требующее непрерывного приема вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления, несмотря на начальную инфузионную терапию. В Sepsis 3 термин «тяжелый сепсис» был исключен. Это означало, что патологическое состояние сепсиса, вызывающее поражение органов в результате инфекции, само по себе было очень серьезной патологией.

Иммунная дерегуляция; Центральная патофизиология сепсиса / септического шока

Сепсис представляет собой дисрегулируемую реакцию хозяина на инфекцию. Гипервоспаление и иммунопаралич могут возникать одновременно с началом сепсиса. В большинстве случаев инфекции локализуются и в конечном итоге излечиваются за счет сотрудничества иммунной системы, антибиотиков и контроля источника / дренажа, тем самым восстанавливая нормальный гомеостаз. Однако инфекция может прогрессировать до сепсиса, если сохраняется дисрегулируемая реакция хозяина.Ранее считалось, что течение сепсиса состоит из начального гипервоспалительного состояния, которое переходит в гиповоспалительное состояние, что в конечном итоге приводит к длительной и значительной иммуносупрессии. С точки зрения парных слов, синдром системного воспалительного ответа (SIRS) и синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS) символизируют эту парадигму (12).

Недавние исследования показали, что воспаление и иммуносупрессия происходят одновременно, но не последовательно. Как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокиновые бури возникают на самых ранних стадиях инфекции, и баланс между ними определяет, происходит ли клиническое чрезмерное воспаление или иммуносупрессия (13).(Рисунок 1) Анализ экспрессии лейкоцитарных генов у пациентов с тяжелым сепсисом показал, что воспалительный ответ и экспрессия генов, связанных с иммуносупрессией, происходят одновременно, сразу после начала сепсиса. Фактически, чем тяжелее состояние пациента, тем выше уровень экспрессии генов, связанных с иммуносупрессией (14). Чрезмерное воспаление – не единственная причина смерти при сепсисе. Точно так же иммуносупрессия – не единственная причина смерти, связанной с сепсисом. Сочетание этих двух факторов является причиной сложности лечения сепсиса и его плохого прогноза в целом.

Рисунок 1 Смена парадигмы сепсиса. В 1991 году сепсис был определен как синдром системной воспалительной реакции (SIRS), который был вызван микробными инфекциями. Это определение подчеркивает концепцию, согласно которой системное воспаление является ключом к сепсису. На начальных этапах сепсиса воспаление, происходящее из врожденной иммунной системы, усиливается множественными путями, как «цитокиновый шторм». Затем с тех пор появилась новая теория, утверждающая, что иммуносупрессия после начального гипервоспаления, в конечном итоге приводящая к длительной и значительной иммуносупрессии, является ключевой патофизиологией.С точки зрения парных слов, SIRS и синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS) символизируют эту парадигму. В 2016 году в Третьем международном консенсусном определении сепсиса и септического шока (Sepsis-3) сепсис был определен как опасная для жизни дисфункция органов, вызванная нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию. Как провоспалительные, так и противовоспалительные геномные бури возникают, начиная с самых ранних стадий инфекции, и баланс между ними определяет, происходит ли клиническое чрезмерное воспаление или иммуносупрессия.Синдром стойкого воспаления, иммуносупрессии и катаболизма (PICS) представляет собой интригующую концепцию с комплексной точки зрения, которая утверждает, что SIRS и его аналог CARS не существуют независимо; скорее, оба происходят одновременно. Как показано в рекомендациях кампании Surviving Sepsis Campaign, первичная инфузионная реанимация, раннее введение антибиотиков и поддерживающая терапия, такая как стратегии искусственной вентиляции легких, питание и лечение PADIS (боль, возбуждение, делирий, неподвижность и сон) являются ключевыми факторами ведения сепсиса.С развитием этих традиционных базовых методов лечения наблюдается общее улучшение клинических результатов, но смертность от сепсиса все еще остается высокой. Таким образом, ожидался дополнительный метод лечения, направленный на первопричину сепсиса. Сначала, поскольку сепсис понимался как гипервоспаление, были опробованы многие противовоспалительные подходы. Однако ни один из них не продемонстрировал эффективности этих стратегий лечения сепсиса. Затем, уделяя особое внимание иммунопаралитическому аспекту сепсиса, иммунная стимуляция представляет собой новую стратегию борьбы с сепсисом.Ожидается, что есть несколько многообещающих молекул, среди которых ингибиторы PD-1 / PD-L, которые могут не только обращать обратную иммуостимуляцию, но и действовать как иммуномодуляция.

Существует также концепция, согласно которой сепсис представляет собой так называемый синдром стойкого воспаления, иммуносупрессии и катаболизма (PICS) (15). Это интригующая концепция с комплексной точки зрения, которая утверждает, что SIRS и ее аналог CARS не существуют независимо; скорее, оба происходят одновременно.Подводя итог, можно сказать, что при сепсисе гипервоспаление и иммунопаралич сосуществуют от ранних до поздних стадий патологического состояния, что очевидно из недавних фундаментальных исследований и клинических исследований.

Гипервоспаление, вызванное сепсисом

Зная, что воспаление и подавление иммунитета происходят одновременно с самых ранних стадий инфекции, гипервоспаление остается отличительной чертой сепсиса. На начальных этапах сепсиса острое воспаление, возникающее в результате активации врожденной иммунной системы, запускается и усиливается несколькими путями.Ключевые провоспалительные реакции включают различные биологические системы, включая систему комплемента, систему свертывания, тромбоциты, эндотелий сосудов, внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) и многие виды ориентированных на иммунитет клеток. Эти провоспалительные системы взаимодействуют очень сложным образом. Слово «цитокиновый шторм» является подходящим описанием и заслуживает подчеркивания.

После заражения вторгшиеся патогены немедленно распознаются врожденной иммунной системой хозяина. Врожденные иммунные клетки, такие как нейтрофилы и макрофаги, основной функцией которых является иммунный надзор, распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), полученные от микроорганизмов , через рецепторов распознавания паттернов (PRR) (16).PRR включают Toll-подобные рецепторы (TLR), нуклеотид-связывающие рецепторы, подобные домену олигомеризации (NLR), геноподобные рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой (RLR) и рецепторы лектина C-типа (CLR) (8, 16). PRR распознают не только PAMP, происходящие из микроорганизмов, но также молекулы молекулярного паттерна, связанные с повреждениями (DAMP или алармин) (17). Последние происходят из собственных клеток хозяина. Тот факт, что PRR распознают различные PAMP и DAMP, объясняет сходные клинические проявления, представленные тяжелобольными пациентами, независимо от триггерных инфекций, вызванных различными патогенами, происходящими из различных органов (18).

Пути NF-κB и интерферонов (IFN) представляют собой два основных сигнальных каскада, активирующих врожденную иммунную систему. Эти внутриклеточные сигнальные каскады генерируют провоспалительные медиаторы, способствуя транскрипции генов, начиная с нескольких минут после того, как PRR узнают PAMP или DAMP. В пути NF-κB связывание PAMP с TLR4 запускает рекрутирование гена 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки (MyD88), который действует как усыновляющий белок, и киназ 1 и 4, связанных с рецептором интерлейкина-1 (IRAK1, 4 ), действуют как сигнальные молекулы.Затем эти сигнальные молекулы образуют комплекс с фактором 6, связанным с рецептором фактора некроза опухоли (TNF) (TRAF6). Этот каскад дополнительно активирует нижестоящую TGF-β-активированную киназу и ингибитор киназы ядерного фактора каппа-B (IKK), которые затем регулируют NF-κB. NF-κβ, который обычно присутствует в цитоплазме, мигрирует в ядро, где активирует гены-мишени, кодирующие провоспалительные цитокины, такие как TNF и IL-1. Затем эти цитокины повторно инициируют сигнальные каскады, чтобы активировать или продуцировать другие воспалительные цитокины и хемокины внутри или внутри клеток при врожденном иммунном ответе (19).IFN представляют собой группу сигнальных белков, которые оказывают разнообразное воздействие на врожденную иммунную систему (20). Связывая свой рецептор, IFN запускает сигнальный каскад, ведущий к экспрессии генов, стимулированных интерфероном (ISG) и генов IFN-гамма-активированных участков (GAS). В этих каскадах воспаления малые молекулы убиквитин-подобного модификатора (SUMO) играют важную роль, связываясь с белками-мишенями и модулируя их функцию. В пути NF-kB белки SUMO играют двойную роль, стимулируя и ограничивая их чрезмерную активацию.То есть SUMO-1 связывается с ассоциированным с членом семейства TRAF активатором NF-каппа-B, тогда как SUMO-3 связывается с IKK-γ, который является одним из основных модуляторов NF-κB, ускоряющих путь NF-kB. С другой стороны, сумоилирование IκBα с помощью SUMO-1 ограничивает чрезмерную активацию (21). Этот двунаправленный эффект SUMO также можно наблюдать в пути IFN. Например, SUMO оказывает как стимулирующее, так и ингибирующее действие на активность антивирусного интерферона, регулирующего фактор транскрипции-3 (IRF-3), посредством сумоилирования и десумоилирования, через пептидил-пролил цис / транс-изомеразу (Pin1) (21, 22).

Неудачи противовоспалительной терапии в клинических испытаниях

Большинство фундаментальных и клинических исследований сепсиса были сосредоточены на подавлении гипервоспаления. Многочисленные эксперименты на моделях сепсиса на животных показали, что подавление определенных воспалительных каскадов улучшает результаты (23-25). За последние несколько десятилетий более ста клинических исследований были направлены на подавление чрезмерного воспаления при сепсисе с помощью PRR, PAMP, цитокинов и различных медиаторов, однако ни одно из них не убедительно доказало клиническую эффективность лечения сепсиса в клинических условиях.Здесь мы показываем репрезентативные клинические испытания, посвященные надпочечниковой недостаточности, провоспалительным цитокинам и иммунотромбозу.

Относительная надпочечниковая недостаточность, также известная как критическая кортикостероидная недостаточность, связанная с заболеванием, встречается у пациентов в критическом состоянии (26). Кортикостероиды использовались с целью раннего восстановления после шока, а не для снижения смертности, как указано в руководстве, опубликованном Обществом интенсивной терапии (SCCM) и Европейским обществом интенсивной терапии (ESICM) в 2017 г. (27 ).Глюкокортикоиды влияют как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет; они подавляют созревание, дифференцировку и пролиферацию лейкоцитов, включая миелоидные клетки и лимфоциты. Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным действием, производя противовоспалительные белки и ингибируя провоспалительные белки. Глюкокортикоиды связываются с рецептором глюкокортикоидов (GR), который представляет собой факторы транскрипции, принадлежащие суперсемейству ядерных рецепторов, и GR перемещается в ядро. Комплекс GR-глюкокортикоид подавляет выработку провоспалительных белков, секвестрируя NF-κB в цитоплазму.Он также способствует выработке аннексина 1, который подавляет экспрессию фосфолипазы А2. Функциональные различия между минералокортикоидом и глюкокортикоидом все еще изучаются, хотя есть много пересекающихся аспектов. Стоит отметить, что экспрессия GR в иммунной системе выше, чем экспрессия минералокортикоидного рецептора (MR), но MR и GR одинаково экспрессируются в сердечно-сосудистой системе (28). Недостатками кортикостероидов также являются повышение уровня глюкозы в крови и усиление катаболизма.Таким образом, уже давно требуется исследование того, могут ли кортикостероиды улучшить прогноз пациентов. Однако два крупных рандомизированных контролируемых испытания (РКИ), опубликованные в 2018 году, не дали последовательных результатов. Исследование APROCCHS (активированный протеин C и кортикостероид для лечения септического шока человека), в котором сравнивали активированный протеин C, низкое содержание кортикостероидов, их комбинацию и плацебо, продемонстрировало, что пациенты с сепсисом, получавшие кортикостероиды, показали значительно улучшенный 90-дневный уровень смертности (29). , в то время как исследование ADRENAL (дополнительное лечение кортикостероидами у пациентов с тяжелым заболеванием и септическим шоком) не показало никаких значительных преимуществ (30).Есть много моментов, которые стоит обсудить относительно этих двух испытаний; например, различия в степени тяжести сепсиса между ними и различными схемами лечения с использованием флудрокортизона в дополнение к гидрокортизону или без него. В конце концов, однако, роль стероидов в улучшении прогноза пациентов с сепсисом остается неубедительной.

Другой подход включает подавление сигнальных белков воспалительных клеток, что, по-видимому, оказывает прямое влияние на гипервоспалительные состояния. Среди воспалительных белков TNF-α является провоспалительным цитокином, который, как было показано, увеличивается в крови после введения эндотоксина (31).Более того, введение TNF-α вызывает биологическую реакцию, аналогичную таковой при сепсисе (32, 33). Следовательно, разумно предположить, что ингибирование TNF-α представляет собой потенциальный вариант лечения сепсиса у пациентов. Доклинические исследования с использованием экспериментов на животных моделях показали благоприятные результаты: защитный эффект от сепсиса (34, 35). Однако однократная доза рецептора фактора некроза опухоли-Fc (TNFR-Fc), который представляет собой гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена TNFR и области Fc тяжелой цепи иммуноглобулина человека, введенная 141 пациенту с септическим шоком, не дала никаких улучшений. в прогнозе пациента.Напротив, он неожиданно увеличил смертность в зависимости от дозы (36). Таким образом, это потенциальное терапевтическое средство действительно может ухудшить прогноз. Позже полезность TNFR-Fc была продемонстрирована при ревматоидном артрите (37). Как при сепсисе, так и при ревматоидном артрите центральная роль TNF в нарушении регуляции иммунной системы, приводящей к гипервоспалению, является сутью патологии. Однако понимание, полученное в результате этого клинического испытания ингибирования TNF-α, не поддерживает простую концепцию гипервоспаления, вызванного TNF, управляющего патогенезом сепсиса.

Иммунотромбоз относится к перекрестным помехам, возникающим между коагуляцией и иммунной системой (38, 39). Образование тромба может сыграть важную роль в предотвращении распространения инфекции из локальных участков по всему телу. Однако чрезмерная коагуляция и активация тромбоцитов могут вызвать рекрутирование иммунных клеток и воспаление. Сверхактивированные тромбоциты вызывают не только закупорку сосудов в микрососудах, но и повреждение тканей из-за высвобождения микрочастиц, полученных из тромбоцитов (40).Кроме того, эти тромбоциты также вызывают чрезмерное потребление факторов свертывания, что приводит к так называемой диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (ДВС-синдром). Кроме того, воспаление индуцировало экспрессию тканевого фактора на моноцитах, тем самым запуская каскады коагуляции, которые приводят к активации тромбоцитов (41). С учетом этих теоретических оснований подавление чрезмерной коагуляции, связанной с устойчивым воспалением, может быть эффективным лечением. Активированный протеин C, который превращается из протеина C через , комплекс тромбина и тромбомодулина, способствует фибринолизу и подавляет тромбирование и воспаление во время воспалительной активации при сепсисе (42).Кроме того, было показано, что активированный протеин C подавляет воспаление, напрямую воздействуя на нейтрофилы, чтобы ингибировать активацию интегрина и образование NET (43, 44). Введение активированного протеина C может быть полезным для поддержания соответствующей степени иммунотромбоза и предотвращения ДВС-синдрома. Это связано с тем, что при сепсисе после того, как тромбомодулин подавляется воспалительными цитокинами, превращение протеина C в активированный протеин C подавляется (45).

В клиническом исследовании, проводимом Группой по всемирной оценке рекомбинантного активированного протеина С человека при тяжелом сепсисе (PROWESS), было показано, что рекомбинантный активированный протеин С человека (rhAPC) снижает смертность пациентов от сепсиса (46).Однако анализ подгрупп также показал, что введение rhAPC было наиболее эффективным в тяжелой группе (те, у кого APACHE (оценка острой физиологии и хронического здоровья) II был 25 или выше). Фактически, не наблюдалось снижения смертности у пациентов с оценкой APACHE II менее 25, а риск серьезного кровотечения увеличивался в группе пациентов с оценкой APACHE II менее 20. В метанализе четырех РКИ, в которых сравнивали активированные препараты. протеина C по сравнению с плацебо, эффективность APC не была очевидна, когда 28-дневная смертность была установлена ​​в качестве первичной конечной точки.Более того, этот метанализ выявил повышенный риск кровотечения, связанный с rhAPC (47). В исследовании ROWESS-SHOCK, в котором участвовали пациенты с септическим шоком, не было обнаружено значительного положительного воздействия ни на смертность, ни на кровотечение (48). В конце концов, rhAPC был снят с продажи.

Тромбомодулин действует как двойной регулятор свертывания и воспаления, что делает его многообещающей мишенью для иммунотромбоза при сепсисе (49). Помимо создания антикоагулянтного эффекта путем преобразования протеина C в активированный протеин C через с образованием комплекса с тромбином, тромбомодулин оказывает противовоспалительное действие, абсорбируя высокоподвижный блок 1 группы (HMGB-1) через . лектин-подобная область (D1), расположенная на N-конце, и путем ингибирования интегринов лейкоцитов через серин / треониновый домен (50, 51).Более того, тромбомодулин связывается с C3b и фактором H, тем самым негативно регулируя активацию C3b (52). Комплемент, который набирает и активирует лейкоциты, эндотелиальные клетки и тромбоциты, важен для врожденной иммунной системы. Однако его неконтролируемая активация при сепсисе может повредить органы (53). Рекомбинантный растворимый тромбомодулин человека (rhsTM) представляет собой активный внеклеточный домен, состоящий из тромбомодулина. На сегодняшний день было много дискуссий относительно клинического использования тромбомодулина для лечения пациентов с сепсисом.Исследование SCARLET (Sepsis Coagulopathy Asahi Recombinant LE Thrombomodulin), в котором использовался rhsTM для лечения сепсиса, не улучшило 28-дневную смертность от всех причин (54). На данный момент существует мало клинических данных, подтверждающих использование тромбомодулина для лечения сепсиса.

Как обсуждается в данном документе, многие противовоспалительные методы лечения, направленные на различные пути, которые доказали свою эффективность в исследованиях на животных, не дали убедительно положительных результатов в клинических испытаниях сепсиса на людях. Между тем, признавая, что гипервоспаление – не единственная ключевая терапевтическая цель, фокус исследований сепсиса смещается с подавления гиперактивированной иммунной системы на восстановление парализованной иммунной системы.

Парадоксальный иммунопаралич

Хотя сепсис традиционно характеризовался как аберрантно усиленный иммунный ответ, возрастающая распространенность внутрибольничных инфекций у пациентов с сепсисом предполагает наличие стойкой иммуносупрессии (55). Нарушение регуляции врожденной и адаптивной иммунных систем связано с патогенезом иммуносупрессии при сепсисе (56).

Аберрантно индуцированная гибель иммунных клеток является основной причиной иммуносупрессии при сепсисе.Предыдущее исследование in vivo с использованием мышей с нокаутом по каспазе-7 показало, что апоптоз лимфоцитов при сепсисе подавлялся, что приводило к повышению выживаемости (57). Апоптоз – это строго регулируемая форма запрограммированной гибели клеток, не вызывающая воспалительной реакции. Запрограммированная гибель клеток и апоптоз различаются деталями; например, каспазозависимая форма представляет собой апоптоз (58). Классически существует по крайней мере два основных сигнальных пути, которые приводят к апоптозу: внешний путь и внутренний путь.Внешний путь начинается со связывания лигандов с рецепторами, закрепленными на клеточной мембране. Лиганды состоят из TNF, лиганда Fas и TRAIL (связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз). Рецепторы состоят из рецепторов TNFR-1, TNFR-2, Fas (CD95) и рецепторов TRAIL. Запуск этих рецепторов лигандами приводит к образованию сигнального комплекса, вызывающего смерть (DISC). Каспаза 8 диссоциирует от DISC, чтобы запустить каскад активации каспаз, который приводит к апоптозу (59). С другой стороны, внутренний путь не опосредован рецепторами; скорее, это происходит под действием митохондрий.Встраивание Bax / Bak в митохондриальную мембрану вызывает высвобождение цитохрома с из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль (60). Цитохром с образует апоптосому с Apaf-1 и прокаспазой-9. Апоптосома запускает каспазу 9, которая запускает каскад передачи сигналов каспазы-3 в сторону апоптоза (61). Активируются как внешние, так и внутренние пути, и при сепсисе наблюдается лимфопения, вызванная апоптозом (62). У пациентов с сепсисом наблюдается апоптоз и / или подавление функций иммунных клеток, таких как CD4 + и CD8 + Т-клетки, В-клетки и дендритные клетки (63) (64, 65).Среди них CD4 + -хелперные Т-клетки, которые имеют решающее значение для управления соответствующими иммунными ответами, делятся на несколько подтипов: не только классически распознаваемые эффекторные Т-клетки Th2, Th3 и Th27, но также уникальные субпопуляции, такие как регуляторные Т-клетки (Tregs ) и Th9 (66). Клетки Th9 являются обильным источником ИЛ-9, который представляет собой плейотропный цитокин, действующий на многие типы клеток. Одна иммунологическая роль, которую играет IL-9, – это продукция IL-4-опосредованных IgE и IgG из В-клеток (67). Парадигма Th2 / Th3 не может полностью объяснить роль известных в настоящее время хелперных Т-клеток (68).Иммунная функция сложно подавляется апоптозом различных лимфоцитов.

Невосприимчивый адаптивный иммунитет, вызванный истощением лимфоцитов, является еще одним механизмом подавления иммунитета при сепсисе. При хронических вирусных инфекциях и раке Т-клетки подвергаются воздействию стойких антигенов и воспалительных сигналов. Продолжающаяся стимуляция Т-клеток приводит к постепенному истощению. Одним из механизмов истощения является экспрессия PD-1 на поверхности Т-клеток, которые функционируют как иммунные контрольные точки.Истощенные Т-клетки теряют свою эффекторную функцию. В частности, они сначала теряют продукцию IL-2 и свою высокую пролиферативную способность, а затем снижается продукция IFNγ, TNF и хемокинов (69). Иммунная система неспособна создать соответствующий иммунный ответ против инфицированных вирусом клеток или раковых клеток. Истощение Т-клеток вовлечено в иммунный паралич при сепсисе. Т-клетки, собранные из селезенки пациентов, умерших от сепсиса, обладают лишь низкой способностью продуцировать IFNγ и TNF, что указывает на состояние истощения Т-клеток.Это исследование также показало повышенную экспрессию PD-1 на Т-клетках и повышенную экспрессию PD-L1 на макрофагах и эндотелиальных клетках (63). Эти результаты указывают на важность пути PD-1 / PD-L1 для истощения лимфоцитов, что в конечном итоге приводит к плохим результатам у пациентов с сепсисом. Однако важно отметить, что активность истощенных Т-клеток может быть восстановлена ​​путем вмешательства в путь PD-1 / PD-L1, как описано ниже.

Подавленная активность презентации антигена также ответственна за подавление иммунитета при сепсисе.При сепсисе снижается экспрессия молекул класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC) и изотипа DR человеческого лейкоцитарного антигена (HLADR) на антигенпрезентирующих клетках (APC), включая дендритные клетки и макрофаги. Кроме того, у пациентов с сепсисом увеличивается количество дендритных клеток, подвергающихся апоптозу (70). Известно, что снижение экспрессии HLA-DR в моноцитах коррелирует с плохими исходами при сепсисе (71). В исследованиях на животных влияние сепсиса на резидентные в ткани дендритные клетки различается в системных и слизистых органах (72), а предотвращение апоптоза дендритных клеток улучшает выживаемость при сепсисе (73).Эти факты подтверждают мнение о том, что перепрограммирование антигенпрезентирующих клеток вызывает иммунопаралич у пациентов с сепсисом.

Увеличение популяций регуляторных Т-клеток и миелоидных супрессорных клеток (MDSC) представляет собой важный механизм индукции иммунопаралича при сепсисе. Регуляторные Т-клетки обычно поддерживают самотолерантность, подавляя активацию аутореактивных эффекторных Т-клеток, тем самым предотвращая аутоиммунные заболевания в физиологических условиях. Регуляторные Т-клетки увеличиваются во время сепсиса и вызывают патологическую иммуносупрессию, подавляя не только эффекторные Т-клетки, но также моноциты и функциональность нейтрофилов (74).Сообщалось, что ингибирование регуляторных Т-клеток улучшает иммунитет и уровень смертности на моделях животных с сепсисом (75). MDSC представляют собой гетерогенные незрелые миелоидные клетки, которые обычно не обнаруживаются, но которые достигают повышенного уровня при раке и сепсисе (76). MDSC подавляют активацию антиген-специфических CD4 + и CD8 + Т-клеток (77). Кроме того, увеличение количества MDSC связано с большим количеством регуляторных Т-клеток (78). Клинически увеличение количества MDSC в крови было связано с увеличением распространенности внутрибольничных инфекций у пациентов с сепсисом (79).

Иммуномодуляция; Прошлые неудачи и будущие попытки

Недавний прогресс в исследованиях сепсиса показал, что иммуносупрессия происходит с самого начала, но не на поздней стадии сепсиса. Подавление иммунитета при сепсисе является результатом парализованной иммунной системы. Ключом к лечению сепсиса является восстановление функций парализованной иммунной системы, избегая при этом обострения иммунной системы, которое могло бы вызвать нежелательное гипервоспаление. В 1996 г. сообщалось о восстановлении противоопухолевой активности Т-клеток путем блокады CTLA-4 на мышиной модели (80).Было разработано человеческое моноклональное антитело против IgG 1 каппа, ипилимумаб, которое связывается с CTLA-4 (81). Сообщалось, что терапевтическая эффективность ипилимумаба коррелирует со способностью рецепторов связываться с ипилимумабом, что указывает на важность взаимодействия между лигандом и рецептором пути иммунной контрольной точки (82). Клиническое применение иммунотерапии рака с использованием ингибиторов контрольных точек, нацеленных на путь CTLA-4 и PD-1 / PD-L1, расширяется. Было опубликовано множество отчетов о безопасности использования иммуномодуляции для восстановления хронически подавленных иммунных функций у пациентов со злокачественными опухолями (83).Однако подавление иммунитета у пациентов с сепсисом часто протекает острее, чем у больных раком. Более того, пациенты с сепсисом тяжело больны, требуя интенсивной терапии, по сравнению с больными раком. Таким образом, следует проявлять осторожность при экстраполяции результатов иммуносупрессии у онкологических больных на применение для пациентов с сепсисом.

Несколько факторов роста были изучены для восстановления нарушенного метаболизма критических систем органов, включая иммунную систему, у тяжелых пациентов.Сообщалось, что введение гормона роста улучшает баланс азота у пациентов с сепсисом (84). У хирургических пациентов введение гормонов роста усиливало иммунитет за счет поддержания уровня иммуноглобулинов, что приводило к уменьшению послеоперационных инфекций в области хирургического вмешательства (85). Гормон роста может восстановить парализованную иммунную систему, поддерживая синтез белка у тяжелобольных пациентов. Однако, вопреки ожиданиям, два РКИ, сравнивающих высокие дозы гормона роста или плацебо у пациентов в критическом состоянии, показали повышенный уровень смертности.Более того, лечение гормоном роста было связано с длительной ИВЛ, пребыванием в ОИТ и днями госпитализации (86). Эти результаты не подтверждают стратегию лечения тяжелобольных пациентов путем улучшения синтеза белка с помощью гормона роста. Точно так же фактор роста кератиноцитов (KGF), направленный на восстановление повреждений альвеолярного эпителия при повреждении легкого, был изучен в клинических испытаниях фазы 2 для пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), что не привело к улучшению их клинических результатов.Более того, терапия KGF была связана с побочными эффектами, связанными с гипертермией (87).

Было изучено применение цитокинов для восстановления парализованной иммунной системы при сепсисе. Было показано, что IFNγ улучшает фагоцитарную способность и экспрессию HLA-DR на моноцитах при сепсисе человека и связан с более ранним выздоровлением после сепсиса (88). Гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) также являются потенциальными терапевтическими агентами для восстановления парализованной врожденной иммунной системы при сепсисе.Метаанализ, проведенный в 2011 г. и включавший 12 РКИ, показал, что G-CSF и GM-CSF не улучшили смертность пациентов с сепсисом (89). С другой стороны, G-CSF и GM-CSF не увеличивали частоту осложнений, связанных с гипервоспалением, которое было определено как опасные для жизни нарушения функции органов, такие как острый респираторный дистресс-синдром.

IL-7 играет важную роль в пролиферации CD4 + и CD8 + Т-клеток, а также обладает антиапоптотическими свойствами (90). Значительные улучшения функции лимфоцитов под действием IL-7 наблюдались в экспериментах с участием модели сепсиса на животных и с использованием крови пациентов с сепсисом (91).Безопасность IL-7 подтверждена в клинической практике у пациентов со злокачественными опухолями и ВИЧ. В 2018 году клиническое испытание фазы 2b, посвященное изучению способности рекомбинантного человеческого ИЛ-7 обращать вспять иммуносупрессию при сепсисе, продемонстрировало, что лечение ИЛ-7 увеличивает количество лимфоцитов без обострения воспаления (92). Ожидается, что в будущих крупномасштабных РКИ будет изучена клиническая эффективность ИЛ-7 для лечения сепсиса.

PD-1 / PD-L как новая терапевтическая мишень для обратного иммунного паралича

PD-1 представляет собой основной регулятор ингибиторной контрольной точки, который действует, подавляя сигналы активации, вызываемые рецептором Т-клеток (93).PD-1 представляет собой трансмембранный белок, широко экспрессирующийся на иммунных клетках, включая дендритные клетки, NK-клетки и моноциты, которые функционируют как костимулирующая молекула (94). PD-L1 и PD-L2 являются лигандами, с которыми связывается PD-1, и экспрессируются на поверхности различных клеток, включая опухолевые клетки. PD-L2 связывается с PD-1 с большей аффинностью, чем PD-L1 (95). Связывание PD-1 с PD-L подавляет активацию Т-клеток и продукцию цитокинов из-за истощения Т-эффекторных клеток и превращения Т-эффекторных клеток в регуляторные Т-клетки (96).Экспрессируя лиганд PD-1, опухолевые клетки подавляют иммунную активность в отношении раковых клеток, тем самым избегая элиминации иммунными клетками. Несколько ингибиторов, нарушающих взаимодействия между PD-1 и PD-L, тем самым стремясь восстановить парализованный иммунитет против рака, оказались клинически эффективными и были одобрены для лечения рака (97). Например, ниволумаб, человеческое моноклональное антитело к PD-1, используется для лечения запущенной меланомы (98). Поскольку часть механизмов, лежащих в основе иммуносупрессии при сепсисе и злокачественных новообразованиях, схожа (99), ингибирование взаимодействия PD-1 / PD-L1 было изучено для теоретического восстановления иммуносупрессивных состояний при сепсисе.

PD-1 / PD-L при сепсисе

Было задокументировано усиление экспрессии PD-L1 на различных типах клеток при сепсисе. Экспрессия PD-L1 как на стромальных, так и на дендритных клетках увеличивалась во время сепсиса. Эндотелиальные клетки капилляров селезенки пациентов, умерших от сепсиса, экспрессировали больше PD-L1, чем селезенки пациентов со смертью мозга или травмой, требующей экстренной спленэктомии (63). PD-1 активируется на Т-лимфоцитах, тогда как PD-L1 активируется на моноцитах у пациентов с септическим шоком (100).Уровни экспрессии PD-L1 на моноцитах коррелируют с 28-дневной смертностью пациентов с сепсисом (101). Эти данные подтверждают идею о том, что аберрантная активация пути PD-1 / PD-L1 является основной причиной иммунного паралича у пациентов с сепсисом.

Приближение клинических испытаний PD-1 / PD-L

Значение пути PD-1 / PD-L1 в патогенезе индуцированного сепсисом иммунного паралича было подтверждено на моделях сепсиса у мышей. Хуанг и др. продемонстрировали, что выживаемость мышей с нокаутом PD-1 улучшилась на модели мышей с сепсисом, вызванным процедурой перевязки и пункции слепой кишки, что вызвало бактериальный панперитонит, ведущий к сепсису (102).После этого исследования животные модели сепсиса, индуцированные как бактериями, так и грибами, были обработаны антителами к PD-1 или PD-L, что повысило общую выживаемость (103–105), что поддерживает дальнейшую оценку в клинических испытаниях. Ниволумаб – это антитело против PD-1, одобренное для лечения онкологических больных. В ходе клинического исследования фазы 1b 2019 г. изучалась безопасность и переносимость ниволумаба, назначаемого пациентам с сепсисом, что показало, что не было обнаружено никаких побочных эффектов, включая вышеупомянутый «цитокиновый шторм» (106).Другое клиническое испытание фазы 1b 2019 года, посвященное изучению безопасности антитела против PD-L1 BMS-936559, также подтвердило безопасность у пациентов с сепсисом, тем самым не показав неблагоприятных случаев гиперцитокинемии (107). Клинические испытания фазы 2/3 в будущем необходимы для подтверждения пути PD-1 / PD-L1 в качестве терапевтической мишени для обращения вспять иммунного паралича при сепсисе.

PD-1 / PD-L и врожденные лимфоидные клетки; Не вызывает иммунный паралич, а скорее гипервоспаление

PD-1 на Т-клетках хорошо охарактеризован и подтвержден в качестве терапевтической мишени для иммунотерапии рака.В нескольких недавних исследованиях изучалась роль PD-1, экспрессируемого на врожденных лимфоидных клетках (ILC), возникающих типах не-T, не-B-лимфоцитов, лишенных экспрессии рецепторов антигена (108). ILC играют важную роль как в гомеостазе, так и в воспалительном ответе иммунной системы (109). ILC классифицируются как минимум на три основных подгруппы: ILC типа 1, типа 2 и типа 3. ILC1, ILC2 и ILC3 выполняют важные иммунные регуляторные роли по отношению к Th (CD4 + T-хелперу) 1, Th3 и Th27 субпопуляциям эффекторных Т-лимфоцитов соответственно.Сообщалось о роли ILC2 в воспалении легких, вызванном сепсисом. ILC2, наиболее распространенная субпопуляция ILC в легких, секретирует цитокины типа 2, такие как IL-5 и IL-13, тем самым играя важную роль в регуляции иммунных ответов типа 2, которые необходимы для устранения воспаления и ремоделирования тканей (110 ). Недостаточное разрешение воспаления и аберрантная регуляция восстановления и ремоделирования тканей вызывают острое повреждение легких (ОПЛ) и фиброз легких, что приводит к необратимому разрушению легочных функций.Таким образом, сбалансированная регуляция активации ILC2 имеет решающее значение для лечения сепсиса, особенно вызванного сепсисом воспаления легких и ОРДС.

Акама и др. исследовали временные изменения функциональности ILC2 в легких мышей с сепсисом с течением времени, изучая взаимосвязь функций ILC2 и уровней повреждения легких на модели мышиного сепсиса с перевязкой слепой кишки и пункцией (CLP) (111). Авторы изучили, как активность ILC2s по выработке цитокина типа 2 IL-13 коррелирует с экспрессией стимулирующего рецептора ST2 и ингибирующего рецептора PD-1.IL-13 может оказывать защитное действие против сепсиса, подавляя местное воспаление, как показало предыдущее исследование, что опосредованное антителами ингибирование IL-13 в модели сепсиса увеличивает воспалительный белок-2 макрофагов, воспалительный белок макрофагов-1α и TNF-α. уровни (112). Известно, что IL-33 активирует ILC-2 через рецептор ST2 , тем самым вызывая секрецию IL-13, который будет способствовать дифференцировке макрофагов в противовоспалительный фенотип M2 (113). Исследование показало, что подавление IL-13 в ILC2 коррелирует с повышенной экспрессией PD-1 на ILC2 в септических легких, тем самым предполагая, что путь PD-1 / PD-L1 в ILC2 функционирует как тормозная цепь, притупляющая иммунный ответ 2 типа.IL-33, высвобождаемый из поврежденных эпителиальных клеток легких, необходим для активации ILC2 через рецептор ST2. Своевременная индукция иммунного ответа типа 2 имеет решающее значение для разрешения воспаления, как показал эксперимент с использованием мышей IL-33 KO, у которых отсутствует активация ILC2 (111). Мыши IL-33 KO показали замедленное выздоровление от вызванного сепсисом системного воспаления и состояния истощения. Взятые вместе, нарушение пути PD-1 / PD-L в ILC2 может ингибировать индукцию иммунного ответа типа 2 при сепсисе, тем самым потенциально ставя под угрозу разрешение воспаления.

PD-1 и PD-L1 на экзосомах

Тормозящие сигналы через PD-1 на Т-клетках обычно вызываются связыванием с PD-L1, присутствующим на противостоящих клетках. Недавние исследования показали, что экзосомы функционируют не только как альтернативный носитель PD-L1 для индукции сигналов через PD-1, но также как специализированная платформа для индукции более устойчивых тормозных сигналов. EV представляют собой двухслойные липидные наночастицы, которые содержат РНК, ДНК и белки, тем самым играя роль во внутриклеточной коммуникации.Сообщается, что истощение экзосомального PD-L1 в результате генетических манипуляций обращает вспять иммунную супрессию, связанную с раком, несмотря на интактное присутствие PD-L1 на поверхности клетки (114). Истощение экзосомального PD-L1 также подавляет рост опухоли и обеспечивает выживаемость на модели мышей, подтверждая идею о том, что именно экзосомальный PD-L1, а не клеточная поверхность PD-L1, ответственен за опосредованное PD-1 иммунное подавление. Следует отметить, что экзосомный PD-L1, по-видимому, устойчив к блокаде анти-PD-L1 антителом, направленной на то, чтобы препятствовать взаимодействию PD-1 на Т-клетках с экзосомальным PD-L1 (114).Хотя лежащие в основе механизмы неясны, экзосомы, присутствующие глубоко в ядре микросреды опухоли, могут быть изолированы и недоступны для системно вводимых антител.

Роль экзосом в патогенезе сепсиса привлекла большое внимание (115). PD-L1 и PD-L2 на экзосомах, циркулирующих в плазме пациентов с сепсисом, были исследованы Kawamoto et al. которые выявили, что интегрин бета2 и PD-L2 на экзосомах увеличивали уровни во время сепсиса по сравнению с несептическим SIRS и здоровыми добровольцами (116).В то время как уровни PD-L1 на экзосомах не изменялись при сепсисе, количество циркулирующего растворимого PD-L1, включая экзосомальный PD-L1, увеличивалось при сепсисе. Уровни растворимого PD-L1 и лейкоцитарного интегрина бета2 показали значительную корреляцию с клинически определенными дисфункциями органов, такими как повреждения почек. Патологическая роль экзосомальных PD-L1 и PD-L2 в индуцированном сепсисом иммуносупрессии требует дальнейших исследований в будущем.

Неоднородность синдрома сепсиса: как можно решить основное препятствие для клинических испытаний с помощью AI

По мере того, как в лабораториях достигается более глубокое понимание патологии, лежащей в основе сепсиса, многие экспериментальные терапевтические (но не профилактические) методы лечения для подавления воспаления и иммуномодуляция была успешной на моделях сепсиса на животных (23-25).Однако ни одно из таких методов лечения не оказалось эффективным в контролируемых клинических испытаниях. Причиной, по которой они не были успешными в клинических испытаниях, могут быть животные модели, не воспроизводящие патофизиологию человеческого сепсиса, а также разнообразную патофизиологию человеческого сепсиса, приводящую к разнородным популяциям пациентов. Большинство моделей сепсиса животных разрабатывается на генетически однородных линиях лабораторных животных с использованием относительно унифицированных «индукторов», таких как введение эндотоксина или бактериального перитонита с помощью CLP.В клинической практике генетический и социальный фон пациентов, а также типы индукторов сепсиса сильно различаются; индивидуальные истории болезни, триггерная инфекция и клиническое течение у разных пациентов сильно различаются. Тем не менее, поскольку сепсис на самом деле является синдромом, определяемым как опасная для жизни дисфункция органа, вызванная дисрегулируемой реакцией хозяина на инфекцию, он диагностируется на основании клинических симптомов и истории болезни, а не на основе лежащих в основе молекулярных механизмов, которые могут включать широкий кругозор. разнообразные патологии.В настоящее время, хотя сепсис формально не классифицирован на основе основного типа патологии, идентификация конкретных подгрупп сепсиса, которые могут реагировать на определенное лечение, интенсивно исследуется с использованием новой технологии AI. Недостатком классификации является то, что у сепсиса клинически быстрое течение времени по сравнению со злокачественными опухолями и хроническими заболеваниями. Согласно предложению «Пакет« Час-1 »» (117), медицинские работники должны сформулировать политику лечения, как только пациенту будет поставлен диагноз сепсис.Для успешного спасения жизни особенно важно выявлять сепсис с использованием широких диагностических критериев и не упускать из виду тех пациентов, которые нуждаются в ресурсах интенсивной терапии. Даже опытному клиницисту чрезвычайно сложно классифицировать сепсис на основе ограниченной информации, обычно доступной в начале лечения. AI может сделать это возможным.

Искусственный интеллект и сепсис

Машинное обучение в анализе больших данных – быстрорастущая область в последние годы (118).В отличие от традиционного статистического анализа, процесс оптимизированной классификации, полученной с помощью машинного обучения, в частности с помощью глубокого обучения, на первый взгляд непрозрачен и труден для понимания и интерпретации людьми интуитивно (119). Кроме того, модели глубокого обучения, которые являются частью машинного обучения, используют глубокую нейронную сеть для создания оптимальной модели из необработанных данных и требуют меньше внимания со стороны человека. Например, как гипотезу, так и подтверждение того, что низкое насыщение кислородом связано со сверхэкспрессией PD-L1 на моноцитах, что приводит к нарушению иммунного ответа во время сепсиса, легко понять с нашей клинической точки зрения (120).Многие из нас предполагают, что такого рода разумные исследовательские парадигмы, основанные на гипотезах, представляют собой основную науку и будут продолжать играть определенную роль в будущем. Тем не менее, ИИ уже начал изменять рамки исследований сепсиса различными способами, такими как реализация очень ранней диагностики и классификации болезней на подгруппы.

При очень ранней диагностике, основанной на объективном прогнозе, ИИ может превзойти врачей-людей, тем самым потенциально способствуя инновациям в лечении сепсиса.Как упоминалось выше, в клинической практике нельзя откладывать введение антибиотиков пациентам с подозрением на сепсис. Пациентам с подозрением на сепсис необходимо назначать антибиотики, которые могут адекватно бороться с возбудителем, и собирать культуры крови в течение 1 часа (117). С другой стороны, чрезмерное введение противомикробных препаратов широкого спектра действия может создать очаг для устойчивых к лекарствам бактерий, чего следует избегать с точки зрения общественного здравоохранения. Желателен быстрый, точный и точный диагноз.Было показано, что алгоритм, построенный с помощью машинного обучения, может распознать сепсис на несколько часов раньше, чем это может сделать человек в клинической практике (121). Фактически, сообщалось об алгоритме, созданном ИИ, который может предсказать сепсис за 48 часов заранее (122). Ранняя диагностика с использованием нескольких параметров – уникальная возможность для бесчисленных вычислений, которые стали возможны с помощью машин.

Прогнозирование ухудшения функций конкретных органов на ранней стадии также является специальностью искусственного интеллекта.Хотя раннее выявление острого повреждения почек трудно выявить как клинический симптом, раннее его выявление, как сообщается, приводит к улучшению прогноза (123). В 2019 году, в связи с ростом спроса на раннюю диагностику острого повреждения почек, на основе данных более чем 700000 случаев был разработан ИИ, который может предсказать начало острого повреждения почек, требующего гемодиализа. Его надежность составила 90% и более (124). Алгоритм искусственного интеллекта, разработанный DeepMind, дочерней компанией Google, известной своим успешным развитием возможностей искусственного интеллекта AlphaGo и AlphaStar, которые превышают уровень чемпиона мира среди людей в настольной стратегической игре Go.С появлением глубокого обучения не только медицинские работники и исследователи-медики, но и специалисты по информационным технологиям, инженеры / программисты / специалисты по обработке данных стали все более активно участвовать в развитии медицины.

Как и при повреждении почек, ИИ можно использовать для прогнозирования начала ОРДС, серьезного заболевания легких (125, 126). Управление вентиляцией имеет важное значение при тяжелой форме ОРДС и требует значительных медицинских ресурсов. Поскольку это превратилось в серьезную социальную проблему в связи с пандемией COVID-19 (коронавирусное заболевание 2019), прогнозирование начала ОРДС имеет решающее значение для определения политики, направленной на правильное распределение ограниченных медицинских ресурсов, таких как аппараты искусственной вентиляции легких и койки в отделениях интенсивной терапии.Кроме того, глубокое обучение, которое привело к разработке стратегий лечения, которые могли бы внести прямой вклад в клиническую практику, продолжает развиваться (127). Это исследование показало, что искусственный интеллект может предложить более надежные стратегии лечения, чем врачи. В одной проверочной когорте уровень смертности был самым низким, когда стратегия лечения человека-клинициста соответствовала предложенной AI.

Помимо очень ранней объективной диагностики сепсиса и недостаточности органов, ИИ внес значительный вклад в клинически значимую подгруппу сепсиса.Это могло бы привести к решению проблемы неоднородности при сепсисе, которая лежит в основе трудности достижения трансляционного успеха при лечении сепсиса. В 2019 году в JAMA был опубликован инновационный отчет, в котором сепсис был разделен на четыре клинических фенотипа на основе анализа данных машинного обучения 20 189 пациентов с сепсисом (128). Необработанные данные, включенные в это исследование машинного обучения, были просто параметрами, обычно собираемыми в обычной клинической практике: демографической информацией, лабораторными отклонениями и дисфункциями органов.AI разработал беспрецедентную классификацию, состоящую из 4 подгрупп сепсиса: α, β, γ и δ, которую врачи не смогли сформулировать самостоятельно. Для α-фенотипа не наблюдалось ни аномальных результатов в крови, ни повреждения органов при α-фенотипе, что указывает на самый низкий уровень внутрибольничной смертности. Фенотип β был старше, имел больше хронических заболеваний и нарушал функцию почек. Фенотип γ был отмечен лихорадкой и повышенными маркерами сбора крови, связанными с воспалением и повреждением эндотелия сосудов.Фенотип δ показал самые высокие показатели смертности и гипотонии в течение 28 дней и 1 года, а также повышенный уровень лактата в сыворотке крови. Лабораторные показатели, связанные с коагуляцией, также были заметно повышены в этой группе с δ-фенотипом. Четыре фенотипа сепсиса, описанные в статье JAMA, отличались от общепринятой системы классификации, основанной на типах первичного заболевания, поражении органов и тяжести систематических состояний, соответствующих клиническим впечатлениям. (Рисунок 2)

Рисунок 2 Различия в подгруппах между человеком и искусственным интеллектом (AI).Причина, по которой клинические испытания не увенчались успехом, несмотря на более глубокое понимание патологии, лежащей в основе сепсиса, заключается в разнообразии патофизиологии сепсиса у людей по сравнению с моделями сепсиса на животных, разработанными с использованием относительно унифицированных методов. Врачи обычно классифицируют пациентов с сепсисом на основе типов первичного заболевания, поражения органов и тяжести систематических состояний, которые согласуются с клиническими впечатлениями. Однако даже опытному клиницисту чрезвычайно сложно классифицировать сепсис на основе ограниченной информации, обычно доступной в начале лечения: истории болезни, основных показателей жизнедеятельности и небольшого количества анализов крови.Таким образом, клинические испытания не могли быть нацелены на конкретных пациентов. С другой стороны, ИИ может достичь новой классификации, которая на первый взгляд непрозрачна и трудна для понимания людьми, с помощью машинного обучения. Только пациенты с иммунопараличом, обнаруженным с помощью AI, должны лечиться ингибиторами иммунных контрольных точек, например, для успешных клинических испытаний.

Как описано ранее в этой статье, терапевтические агенты, используемые при иммунотромбозе, такие как активированный протеин С и тромбомодулин, не оказались эффективными при сепсисе в клинических испытаниях (47, 48, 54).Однако в свете новой классификации сепсиса на основе искусственного интеллекта [например, α, β, γ и δ фенотипы (128)], нам, возможно, придется повторно посетить экспериментальные методы лечения. Известно, что образование NETs участвует в септическом ДВС-синдроме, и механизм, лежащий в основе активации нейтрофилов, был разделен с точки зрения молекулярной патологии на два типа; это вызвано инвазией патогенов и косвенным образованием суицидных сетей в результате перепроизводства цитокинов (129). Генерация NET по первому механизму может быть подавлена ​​с помощью rhsTM (130).Даже если этот механизм исследован на молекулярном уровне, по-прежнему невозможно рекомендовать терапевтические средства, основываясь на идее, что сепсис является единичным заболеванием. Другими словами, если о патогенезе НЭО можно судить по клиническим данным, клинические испытания можно проводить только на тех пациентах, для которых эффективен rhsTM (131). Таким образом можно получить результаты, которые могут значительно улучшить прогноз пациента. Разумно ожидать, что ИИ станет способным выявлять случаи сепсиса, в которых иммунопаралич также является основным патологическим состоянием.Ориентация только на соответствующие случаи увеличивает вероятность успеха клинических испытаний.

ИИ доказал свою эффективность как эффективную технологию в лечении сепсиса. Важно отметить, что ИИ не является панацеей. Проблема черного ящика и проблема фрейма – это два основных предостережения, которые потенциально могут помешать успешному применению ИИ в области медицины. Проблема черного ящика заключается в том, что ИИ автоматически принимает «оптимизированное» решение за нас, не показывая процесс оптимизации таким образом, который человек может понять интуитивно.В модели черного ящика мы обычно не понимаем, будет ли оптимизированное решение, принятое ИИ, правильным или нет. В крайнем случае, мы можем даже не знать, работает ли ИИ со сбоями, как HAL9000, вымышленный ИИ из «Космической одиссеи» Артура Кларка. На самом деле, сбои в работе ИИ вполне реальны перед лицом появления генеративных враждебных сетей. Хотя заслугой ИИ является возможность выполнять вычисления, не связанные с человеческими возможностями и предубеждениями, применение ИИ в медицине потребует аспекта белого ящика, в котором процесс оптимизации отслеживается и интерпретируется человеком.Баланс интерпретируемости и точности – в настоящее время нерешенная проблема. Кроме того, проблема фреймов – важная проблема, на которую обращали внимание в течение нескольких десятилетий (132). В реальном мире может произойти множество событий, большинство из которых не имеют ничего общего с непосредственной проблемой. Машина с ограниченным объемом вычислительной мощности не способна справиться со всеми возможными проблемами реального мира. ИИ, связанный с сепсисом, имеет ограничение, заключающееся в том, что человек должен вмешаться, поскольку необходимо указать, какие параметры следует использовать для обучения.К счастью, в клинических условиях сепсиса параметры, доступные врачу, ограничены некоторыми демографическими данными, лабораторными результатами и показателями жизненно важных функций из-за нехватки времени. Поэтому реально почти все это будет вложено в машинное обучение. Однако творческий подход к добавлению дополнительных параметров, таких как добавление новых анализов крови, по-прежнему будет зависеть от людей.

Обсуждение и резюме

Были проведены многочисленные клинические испытания, в том числе трансляционные исследования сепсиса на животных.Тем не менее, до сих пор нет клинически установленного лечения, направленного на первопричину сепсиса; то есть дерегулированный иммунный ответ, ведущий к одновременному сосуществованию гипервоспаления и иммуносупрессии. Обратное подавление иммунитета, вызванное сепсисом, путем ингибирования пути PD-1 / PD-L может представлять собой многообещающий терапевтический подход, ожидающий подтверждения в клинических испытаниях. Также возник новый консенсус в отношении того, что PD-1 / PD-L не только является причиной истощения Т-клеток, но также влияет на ILC.Более того, вместо того, чтобы сосредоточиться на экспрессии PD-L1 на иммунных клетках, решение экзосомальных форм PD-L1 и растворимого PD-L1 может привести к прорыву. Основное лечение сепсиса в будущем, вероятно, будет включать иммуномодуляцию путем ингибирования пути PD-1 / PD-L1 у иммунопарализованных пациентов. Несмотря на то, что иммунопарализованная подгруппа сепсиса не была выделена в предыдущем исследовании машинного обучения (128), важно идентифицировать такие подгруппы иммунопарализованных. В будущем персонализированное лечение сепсиса на основе данных и с помощью искусственного интеллекта может стать реальностью.

Вклад авторов

YN и MS внесли свой вклад в концептуализацию, объем и схему этого обзора. YN, EP и MS проанализировали упомянутые рукописи в этой рукописи и участвовали в подготовке рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана Японским обществом содействия науке, гранты KAKENHI (YN, 20K17835).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

2. Мартин Г.С., Маннино Д.М., Итон С., Мосс М. Эпидемиология сепсиса в США с 1979 по 2000 год. New Engl J Med (2003) 348 (16): 1546–54. doi: 10.1056 / NEJMoa022139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Рейнхарт К., Дэниэлс Р., Киссун Н., Мачадо Ф.Р., Шахтер Р.Д., Финфер С. Признание сепсиса глобальным приоритетом здравоохранения – резолюция ВОЗ. New Engl J Med (2017) 377 (5): 414–7.doi: 10.1056 / NEJMp1707170

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Деллинджер Р.П., Карлет Дж. М., Мазур Х., Герлах Х., Каландра Т., Коэн Дж. И др. Руководство кампании Surviving Sepsis по ведению тяжелого сепсиса и септического шока. Intensive Care Med (2004) 30 (4): 536–55. doi: 10.1007 / s00134-004-2210-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Кауконен К.М., Бейли М., Сузуки С., Пилчер Д., Белломо Р. Смертность, связанная с тяжелым сепсисом и септическим шоком среди тяжелобольных пациентов в Австралии и Новой Зеландии, 2000–2012 гг. Джама (2014) 311 (13): 1308–16. doi: 10.1001 / jama.2014.2637

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Винсент Дж. Л., Маршалл Дж. К., Намендис-Силва С. А., Франсуа Б., Мартин-Лоеш И., Липман Дж. И др. Оценка мирового бремени критических заболеваний: аудит интенсивной терапии над нациями (ICON). Lancet Respir Med (2014) 2 (5): 380–6. DOI: 10.1016 / s2213-2600 (14) 70061-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Винсент Дж. Л., Сакр Й., Спрунг С. Л., Раньери В. М., Рейнхарт К., Герлах Х. и др. Сепсис в европейских отделениях интенсивной терапии: результаты исследования SOAP. Crit Care Med (2006) 34 (2): 344–53. doi: 10.1097 / 01.ccm.0000194725.48928.3a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. van der Poll T., van de Veerdonk FL, Scicluna BP, Netea MG. Иммунопатология сепсиса и потенциальные терапевтические мишени. Nat Rev Immunol (2017) 17 (7): 407–20. DOI: 10.1038 / шт.2017.36

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Сингер М., Дойчман К.С., Сеймур К.В., Шанкар-Хари М., Аннан Д., Бауэр М. и др. Третий международный консенсус в определениях сепсиса и септического шока (Сепсис-3). Джама (2016) 315 (8): 801–10. doi: 10.1001 / jama.2016.0287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Xiao W., Mindrinos MN, Seok J, Cuschieri J, Cuenca AG, Gao H, et al. Геномный шторм у людей с тяжелыми ранениями.Журнал экспериментальной медицины. Experiment Med (2011) 208: (13): 2581–90. doi: 10.1084 / jem.20111354

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Джентиле Л.Ф., Куенка А.Г., Эфрон П.А., Анг Д., Бихорак А., Мак-Кинли Б.А. и др. Стойкое воспаление и иммуносупрессия: общий синдром и новые горизонты хирургической интенсивной терапии. J Trauma Acute Care Surg (2012) 72 (6): 1491–501. doi: 10.1097 / TA.0b013e318256e000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Тан Д., Кан Р., Койн С.Б., Зе Х.Дж., Лотце М.Т. PAMP и DAMP: сигнальные 0, которые стимулируют аутофагию и иммунитет. Immunol Rev (2012) 249 (1): 158–75. doi: 10.1111 / j.1600-065X.2012.01146.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Лю X, Ван К., Чен В., Ван С. Динамическая регуляция врожденного иммунитета убиквитином и убиквитин-подобными белками. Cytokine Growth Factor Rev (2013) 24 (6): 559–70. doi: 10.1016 / j.cytogfr.2013.07.002

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Adorisio S, Fierabracci A, Muscari I, Liberati AM, Ayroldi E, Migliorati G и др. Белки SUMO: хранители иммунной системы. J Autoimmun (2017) 84: 21–8. doi: 10.1016 / j.jaut.2017.09.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Chang TH, Xu S, Tailor P, Kanno T., Ozato K. Небольшой убиквитин-подобный модификатор, деконъюгирующий фермент сентрин-специфическая пептидаза 1, переключает регуляторный фактор 8 IFN с репрессора на активатор во время активации макрофагов. J Immunol (Baltimore MD 1950) (2012) 189 (7): 3548–56. doi: 10.4049 / jimmunol.1201104

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Benjamim CF, Lundy SK, Lukacs NW, Hogaboam CM, Kunkel SL. Отмена длительной иммуносупрессии, вызванной сепсисом, дендритными клетками. Кровь (2005) 105 (9): 3588–95. doi: 10.1182 / blood-2004-08-3251

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Анзингер Дж., Бернхэм К.А., Макдонаф Дж., Морре М., Пракаш П.С., Колдуэлл С.К. и др.Интерлейкин-7 улучшает иммунную дисфункцию и улучшает выживаемость в модели грибкового сепсиса с двумя ударами. J Infect Dis (2012) 206 (4): 606–16. doi: 10.1093 / infdis / jis383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Шиндо Ю., Фукс А.Г., Дэвис К.Г., Эйтас Т., Унзингер Дж., Бернхэм С.Д. и др. Иммунотерапия интерлейкином 7 улучшает иммунитет и выживаемость хозяина в модели пневмонии Pseudomonas aeruginosa с двумя ударами. J Leukocyte Biol (2017) 101 (2): 543–54.doi: 10.1189 / jlb.4A1215-581R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Рекомендации по диагностике и лечению критической кортикостероидной недостаточности, связанной с заболеванием (CIRCI), у пациентов в критическом состоянии (Часть I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) и European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Intensive Care Med (2017) 43 (12): 1751–63. DOI: 10.1007 / s00134-017-4919-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Siami S, et al. Гидрокортизон плюс флудрокортизон для взрослых с септическим шоком. New Engl J Med (2018) 378 (9): 809–18. doi: 10.1056 / NEJMoa1705716

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Венкатеш Б., Финфер С., Коэн Дж., Раджбхандари Д., Араби И., Белломо Р. и др. Дополнительная глюкокортикоидная терапия у пациентов с септическим шоком. New Engl J Med (2018) 378 (9): 797–808. doi: 10.1056 / NEJMoa1705835

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Мичи Х. Р., Маног К. Р., Сприггс Д. Р., Ревхауг А., О’Дуайер С., Динарелло Калифорния и др. Обнаружение циркулирующего фактора некроза опухоли после введения эндотоксина. New Engl J Med (1988) 318 (23): 1481–6. DOI: 10.1056 / nejm198806093182301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. van der Poll T., Büller HR, ten Cate H, Wortel CH, Bauer KA, van Deventer SJ, et al.Активация коагуляции после введения фактора некроза опухоли здоровым людям. New Engl J Med (1990) 322 (23): 1622–7. doi: 10.1056 / nejm1973222302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Beutler B, Milsark IW, Cerami AC. Пассивная иммунизация против кахектина / фактора некроза опухоли защищает мышей от летального действия эндотоксина. Sci (Нью-Йорк) (1985) 229 (4716): 869–71. doi: 10.1126 / science.3895437

CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, Manogue KR, Lee AT, Kuo GC и др. Моноклональные антитела против кахектина / TNF предотвращают септический шок при летальной бактериемии. Nature (1987) 330 (6149): 662–4. doi: 10.1038 / 330662a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Фишер CJ мл., Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC и др. Лечение септического шока с помощью рецептора фактора некроза опухоли: слитого белка Fc. Группа по изучению сепсиса растворимых рецепторов TNF. New Engl J Med (1996) 334 (26): 1697–702. DOI: 10.1056 / nejm199606273342603

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, Tindall EA, Fleischmann RM, Weaver AL, et al. Лечение ревматоидного артрита рекомбинантным слитым белком рецептор фактора некроза опухоли человека (p75) -Fc. New Engl J Med (1997) 337 (3): 141–7. doi: 10.1056 / nejm199707173370301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.de Stoppelaar SF, van ‘t Veer C, van der Poll T. Роль тромбоцитов в сепсисе. Thromb Haemostasis (2014) 112 (4): 666–77. doi: 10.1160 / th24-02-0126

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Гандо С., Камеуэ Т., Моримото Ю., Мацуда Н., Хаякава М., Кеммоцу О. Производство тканевого фактора, не сбалансированное ингибитором пути тканевого фактора при сепсисе, способствует плохому прогнозу. Crit Care Med (2002) 30 (8): 1729–34. DOI: 10.1097 / 00003246-200208000-00009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Эсмон CT. Антикоагулянтный путь протеина C. Arterioscler Thromb J Vasc Biol (1992) 12 (2): 135–45. doi: 10.1161 / 01.atv.12.2.135

CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Саранги П.П., Ли Х.В., Лерман Ю.В., Тржечак А., Харроуэр Э.Дж., Резаи А.Р. и др. Активированный протеин С ослабляет сильное воспаление, воздействуя на субпопуляцию нейтрофилов VLA-3 (высокий уровень) у мышей. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (2017) 199 (8): 2930–6. doi: 10.4049 / jimmunol.1700541

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Хили Л.Д., Пуй С., Фернандес Дж. А., Митругно А., Кешари Р. С., Таку Н. А. и др. Активированный протеин C ингибирует образование внеклеточной ловушки нейтрофилов in vitro и активацию in vivo. J Biol Chem (2017) 292 (21): 8616–29. doi: 10.1074 / jbc.M116.768309

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Boehme MW, Deng Y, Raeth U, Bierhaus A, Ziegler R, Stremmel W. и др. Высвобождение тромбомодулина из эндотелиальных клеток за счет согласованного действия TNF-альфа и нейтрофилов: исследования in vivo и in vitro. Иммунология (1996) 87 (1): 134–40.

PubMed Аннотация | Google Scholar

46. Бернар Г.Р., Винсент Дж. Л., Лерере П. Ф., ЛаРоса С. П., Дайно Дж. Ф., Лопес-Родригес А. и др. Эффективность и безопасность рекомбинантного активированного протеина С человека при тяжелом сепсисе. New Engl J Med (2001) 344 (10): 699–709. DOI: 10.1056 / nejm200103083441001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Марти-Карвахаль А., Саланти Дж., Кардона А.Ф. Человеческий рекомбинантный активированный протеин С при тяжелом сепсисе. Кокрановская база данных Syst Rev (2008) 1): Cd004388. doi: 10.1002 / 14651858.CD004388.pub3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Раньери В.М., Томпсон Б.Т., Бари П.С., Дайно Дж. Ф., Дуглас И. С., Финфер С. и др. Дротрекогин альфа (активированный) у взрослых с септическим шоком. New Engl J Med (2012) 366 (22): 2055–64. doi: 10.1056 / NEJMoa1202290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Окамото Т., Танигами Х., Сузуки К., Симаока М.Тромбомодулин: бифункциональный модулятор воспаления и коагуляции при сепсисе. Crit Care Res Pract (2012) 2012: 614545. doi: 10.1155 / 2012/614545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Abeyama K, Stern DM, Ito Y, Kawahara K, Yoshimoto Y, Tanaka M, et al. N-концевой домен тромбомодулина изолирует белок группы B1 с высокой подвижностью, новый противовоспалительный механизм. J Clin Invest (2005) 115 (5): 1267–74. doi: 10.1172 / jci22782

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51.Кавамото Е., Окамото Т., Такаги Ю., Хонда Дж., Сузуки К., Имаи Х и др. Интегрины LFA-1 и Mac-1 связываются с богатым серином / треонином доменом тромбомодулина. Biochem Biophys Res Commun (2016) 473 (4): 1005–12. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.04.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Delvaeye M, Noris M, De Vriese A, Esmon CT, Esmon NL, Ferrell G, et al. Мутации тромбомодулина при атипичном гемолитико-уремическом синдроме. New Engl J Med (2009) 361 (4): 345–57.doi: 10.1056 / NEJMoa0810739

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Мерл Н.С., Ноэ Р., Хальбвакс-Мекарелли Л., Фремо-Бакки В., Руменина Л.Т. Система комплемента, часть II: роль в иммунитете. Front Immunol (2015) 6: 257: 257. doi: 10.3389 / fimmu.2015.00257

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Винсент Дж. Л., Франсуа Б., Заболоцких И., Дага М. К., Ласкарроу Дж. Б., Киров М. Ю. и др. Влияние рекомбинантного растворимого тромбомодулина человека на смертность пациентов с коагулопатией, ассоциированной с сепсисом: рандомизированное клиническое испытание SCARLET. Джама (2019) 321 (20): 1993–2002. doi: 10.1001 / jama.2019.5358

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Отто Г.П., Соссдорф М., Клаус Р.А., Рёдель Дж., Менге К., Рейнхарт К. и др. Поздняя фаза сепсиса характеризуется повышенной микробиологической нагрузкой и смертностью. Crit Care (2011) 15 (4): R183 – R. doi: 10.1186 / cc10332

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Hoogendijk AJ, Garcia-Laorden MI, van Vught LA, Wiewel MA, Belkasim-Bohoudi H, Duitman J, et al.Пациенты с сепсисом демонстрируют пониженную способность активировать ядерный фактор-κB в нескольких типах клеток. Crit Care Med (2017) 45 (5): e524 – e31. DOI: 10.1097 / ccm.0000000000002294

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Ламканфи М., Морейра Л.О., Макена П., Спирингс, округ Колумбия, Бойд К., Мюррей П.Дж. и др. Дефицит каспазы-7 защищает от эндотоксин-индуцированного апоптоза лимфоцитов и улучшает выживаемость. Кровь (2009) 113 (12): 2742–5. doi: 10.1182 / blood-2008-09-178038

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Ян Р., Чаудри Г.Э. Понимание апоптоза и путей апоптоза, направленных на лечение рака. Advanced Pharm Bull (2019) 9 (2): 205–18. doi: 10.15171 / apb.2019.024

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Yuan S, Akey CW. Структура апоптосомы, сборка и активация прокаспазы. Struct (Лондон, англ. 1993) (2013) 21 (4): 501–15. doi: 10.1016 / j.str.2013.02.024

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, et al.Иммуносупрессия у пациентов, умирающих от сепсиса и полиорганной недостаточности. JAMA (2011) 306 (23): 2594–605. doi: 10.1001 / jama.2011.1829

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Бирн А., Рин DJ. Липополисахарид индуцирует быстрое производство ИЛ-10 моноцитами в присутствии апоптотических нейтрофилов. J Immunol (Baltimore MD 1950) (2002) 168 (4): 1968–77. doi: 10.4049 / jimmunol.168.4.1968

CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Hotchkiss RS, Swanson PE, Freeman BD, Tinsley KW, Cobb JP, Matuschak GM и др. Апоптотическая гибель клеток у пациентов с сепсисом, шоком и полиорганной дисфункцией. Crit Care Med (1999) 27 (7): 1230–51. DOI: 10.1097 / 00003246-199