Ип видман провизор: Provizor.kz – ИП Видман

Содержание

вход в систему, функции кабинета, поиск заказов, телефон

Автор Дмитрий Андреев Опубликовано Обновлено


Провизор Кз – вспомогательный инструмент для создания и отправки заказов фармацевтическим дистрибьюторам, работающим в Республике Казахстан. Пользователи ищут лучшие предложения, собирают заказы и расширяют каталог товаров.

Перечислим возможности учетной записи, которые открываются после регистрации:

  • Просмотр предложений от всех казахстанских дистрибьюторов на одном сайте – теперь не нужно пользоваться поисковой системой и переходить по десяткам ссылок.
  • Показ стоимости товаров с учетом персональных скидок.
  • Просмотр количества оставшегося товара на складах крупных дистрибьюторов.
  • Создание заказа в любое удобное для пользователя время. Заказ сразу передается дистрибьютору. Через кабинет можно отслеживать его статус. После внесения любых изменений появляется уведомление. Например – новая скидка, понижение или повышение стоимости товара.
  • Сохранение отправленных заказов и отчетов. Создание таблиц в Excel на основе результатов.
  • Подключение бухгалтерского программного обеспечения для передачи отчетности. Возможна интеграция с программами серии 1C.
  • Пробный период. Начинающим пользователям доступен совершенно бесплатный период, позволяющий самостоятельно оценить возможности системы. На основе своих впечатлений можно принять решение, стоит ли продолжать сотрудничать с компанией.

Официальный сайт: https://provizor.kz/

Вход в личный кабинет


Нажмите красную ссылку «Войти» вверху главной страницы. Напишите свою электронную почту. Ниже введите пароль. Кликните «Войти». При первом использовании системы рекомендуется сохранить учетные данные – они будут заполняться автоматически. Таким образом, пользователь сэкономит время.

Если не можете войти – нажмите ссылку «Забыли пароль – она находится на странице входа. Введите электронную почту, на которую проходили регистрацию. Компания вышлет новый пароль. Вы можете изменить его через параметры кабинета.

Создание личного кабинета

Нажмите зеленую кнопку «Регистрация» на сайте системы.

Заполните небольшую форму:

  1. Наименование аптеки;
  2. Область страны;
  3. Название населенного пункта;
  4. ИИН или БИН;
  5. Телефон;
  6. Адрес электронной почты;
  7. Пароль;
  8. Подтверждение пароля.

После заполнения строк примите условия пользовательского соглашения – поставьте напротив него галочку. Снова нажмите кнопку «Регистрация». На вашу почту придет письмо с одноразовой ссылкой внутри. Перейдите по адресу, чтобы подтвердить создание учетной записи. После чего можете начинать пользоваться системой.

Как создать новый заказ

  • Откройте личный кабинет.
  • Нажмите кнопку «Заказы» – «Новый заказ».
  • Напишите название нужного товара.
  • Для добавления товара нажмите кнопку со значком плюса.
  • Заполните форму.
  • Напишите примечание для сотрудников.
  • Кликните «Добавить в заявку».

Провизор Кз – контакты для связи

  • +7(705) 830-59-01 – телефон горячей линии, позволяющий консультироваться по поводу использования системы. Сотрудники компании готовы предоставить справочную информацию по любым аспектам обслуживания.
  • [email protected] – электронная почта компании. Принимаются вопросы, предложения, пожелания. Можно пожаловаться на проблемы с сайтом. Не забывайте прикреплять снимки в качестве доказательства.

Провизор.KZ (ИП Видман) – вход в кабинет, как найти заказ

Автор Айдар Каримов Просмотров 150 Опубликовано


Провизор Кз – удобная система, позволяющая создавать и отправлять заказы дистрибьюторам лекарственных препаратов. Покупатели могут искать лучшие предложения на рынке. Чтобы пользоваться системой – нужно создать учетную запись. Назовем основные возможности:

  • Просмотр предложений всех фармацевтических дистрибьюторов в рамках одного сайта. Теперь пропадает необходимость пользоваться поисковыми системами и открывать десятки ссылок для поиска лекарственных препаратов.
  • Получение персональных скидок. Стоимость каждого товара отображается с учетом выгодного предложения.
  • Проверка наличия товара. Многие покупатели заказывают десятки единиц одного товара. Раньше перед сделкой приходилось связываться с дистрибьютором и спрашивать доступное количество продукции. Теперь на странице каждого товара указано точное число.
  • Создание заказов. Система работает даже ночью. Заявка сразу передается сотрудникам склада, которые упаковывают товары и передают логистической компании. Пользователи личного кабинета могут наблюдать за статусом заказа. При появлении любых изменений приходят уведомления. Сюда относится повышение или понижение стоимости.
  • Интеграция. Все аптеки ведут учет закупок. Поэтому для удобства пользователей добавлена возможность интеграции бухгалтерского программного обеспечения. Система работает с популярными программами серии 1C. Ведение электронного документооборота полностью автоматизировано и не занимает много времени.
  • Сохранение отчетов. На основе результатов создаются таблицы, доступные для загрузки на компьютер.
  • Получение пробного периода. Пользователи, которые сомневаются в удобстве системы, могут получить бесплатный период.

Перейти на сайт Provizor.

Авторизация в личном кабинете

  1. Нажмите кнопку «Войти» на главной странице сайта.
  2. Введите адрес электронной почты и пароль.
  3. Нажмите кнопку «Войти».

Если войти не получается – нажмите ссылку «Забыли пароль», которая стоит на странице входа. Напишите адрес электронной почты. Вы получите временный пароль. Не забудьте изменить его.

Регистрация в личном кабинете


Нажмите ссылку «Регистрация» на главной странице. Заполните следующие данные:

  1. Название компании;
  2. Область;
  3. Название города;
  4. БИН/ИИН;
  5. Телефонный номер;
  6. Адрес почты;
  7. Надежный пароль;
  8. Повтор пароля.

После заполнения вышеперечисленных строк поставьте галочку около пользовательского соглашения, чтобы принять его. Повторно нажмите кнопку «Регистрация». Система отправит вам одноразовую ссылку. Кликните по ней для активации учетной записи.

Этапы создания нового заказа

  1. Войдите в личный кабинет;
  2. Откройте раздел «Заказы» – «Новый заказ»;
  3. Введите название товара;
  4. Для выбора нажмите значок плюса;
  5. Заполните небольшую форму;
  6. Добавьте комментарий для сотрудников компании;
  7. Отправьте заявку на рассмотрение.

Поддержки пользователей

  • Горячая линия. Если хотите проконсультироваться по использованию системы – набирайте телефон +7 (705) 830 59 01. Сотрудники компании помогут разобраться с отправкой заказов и другими нюансами сотрудничества.
  • E-mail. Претензии, пожелания и вопросы отправляйте по адресу [email protected] Указывайте свое имя и суть обращения. По желанию можете добавить вложения для доказательства своих слов.

provizor.kz | Provizor.kz - ИП Видман

Поиск лекарств во всех регионах Казахстана, список аптек, список поставщиков, Провизор, Казахстан, Провизор, Фармвизор, Provizor, Видман, Стофарм, Эмити, Медсервис, Аманат, Автоматизация аптек, Рубус, Rubus, Provisor, Фармцентр, Виортис, Навифарм, Phm, Поиск поставщиков, Предельные цены, Реестр лекарственных средств

  • provizor.kz Resources used by the page
    Unique hosts referenced by the page1
    HTTP resources loaded by the page18
    Static (i.e. cacheable) resources on the page16
    CSS resources referenced by the page6
    JavaScript resources referenced by the page4
  • provizor.kz Resource Breakdown in Bytes
    Main HTML document and all iframes on the page17,786
    CSS resources on the page171,357
    Image resources on the page58,554
    JS resources on the page162,194
    Other resources on the page18,249
    Total size of all request bytes sent by the page1,046
  • Domains Similar to provizor. kz

    www.rovizor.kz
    www.provizor.kz
    www.orovizor.kz
    www.porovizor.kz
    www.oprovizor.kz

    www.lrovizor.kz
    www.plrovizor.kz
    www.lprovizor.kz
    www.povizor.kz
    www.peovizor.kz
    www.preovizor.kz
    www.perovizor.kz
    www.pdovizor.kz
    www.prdovizor.kz
    www.pdrovizor.kz
    www.pfovizor.kz
    www.prfovizor.kz
    www.pfrovizor.kz
    www.ptovizor.kz
    www.prtovizor.kz
    www.ptrovizor.kz
    www.prvizor.kz
    www.privizor.kz
    www.proivizor.kz
    www.priovizor.kz
    www.prkvizor.kz
    www.prokvizor.kz
    www.prkovizor.kz
    www.prlvizor.kz
    www.prolvizor.kz
    www.prlovizor.kz
    www.prpvizor.kz
    www.propvizor.kz
    www.prpovizor.kz
    www.proizor.kz
    www.procizor.kz
    www.provcizor.kz
    www.procvizor.kz
    www.profizor.kz
    www.provfizor.kz
    www.profvizor.kz
    www.progizor.kz
    www.provgizor.kz
    www.progvizor.kz
    www.probizor.kz
    www.provbizor.kz
    www.probvizor.kz
    www.provzor.kz
    www. provuzor.kz
    www.proviuzor.kz
    www.provuizor.kz
    www.provjzor.kz
    www.provijzor.kz
    www.provjizor.kz
    www.provkzor.kz
    www.provikzor.kz
    www.provkizor.kz
    www.provozor.kz
    www.proviozor.kz
    www.provoizor.kz
    www.provior.kz
    www.provixor.kz
    www.provizxor.kz
    www.provixzor.kz
    www.provisor.kz
    www.provizsor.kz
    www.proviszor.kz
    www.proviaor.kz
    www.provizaor.kz
    www.proviazor.kz
    www.provizr.kz
    www.provizir.kz
    www.provizoir.kz
    www.provizior.kz
    www.provizkr.kz
    www.provizokr.kz
    www.provizkor.kz
    www.provizlr.kz
    www.provizolr.kz
    www.provizlor.kz
    www.provizpr.kz
    www.provizopr.kz
    www.provizpor.kz
    www.provizo.kz
    www.provizoe.kz
    www.provizore.kz
    www.provizoer.kz
    www.provizod.kz
    www.provizord.kz
    www.provizodr.kz
    www.provizof.kz
    www.provizorf.kz
    www.provizofr.kz
    www.provizot.kz
    www.provizort.kz
    www.provizotr.kz
    www.provizorkz
    www. provizor.z
    www.provizor.jz
    www.provizor.kjz
    www.provizor.jkz
    www.provizor.iz
    www.provizor.kiz
    www.provizor.ikz
    www.provizor.mz
    www.provizor.kmz
    www.provizor.mkz
    www.provizor.lz
    www.provizor.klz
    www.provizor.lkz
    www.provizor.oz
    www.provizor.koz
    www.provizor.okz
    www.provizor.k
    www.provizor.kx
    www.provizor.kzx
    www.provizor.kxz
    www.provizor.ks
    www.provizor.kzs
    www.provizor.ksz
    www.provizor.ka
    www.provizor.kza
    www.provizor.kaz


  • provizor.kz Resources used by the page
    Unique hosts referenced by the page1
    HTTP resources loaded by the page18
    Static (i.e. cacheable) resources on the page16
    CSS resources referenced by the page6
    JavaScript resources referenced by the page4
  • provizor. kz Resource Breakdown in Bytes
    Main HTML document and all iframes on the page17,786
    CSS resources on the page171,357
    Image resources on the page58,554
    JS resources on the page162,194
    Other resources on the page18,249
    Total size of all request bytes sent by the page1,046
  • provizor.kz Mobile Page Speed
  • provizor.kz Mobile-Usability

Alexa Rank is calculated using a combination of average daily visitors to this site and pageviews on this site. The site with the highest combination of visitors and pageviews is ranked #1. Chart data available only for top million sites.

provizor.kz ▷ Provizor.kz - ИП Видман

% This is the RIPE Database query service.
% The objects are in RPSL format.
%
% The RIPE Database is subject to Terms and Conditions.
% See http://www.ripe.net/db/support/db-terms-conditions.pdf

% Note: this output has been filtered.
% To receive output for a database update, use the "-B" flag.

% Information related to 'AS196608 - AS213403'

as-block: AS196608 - AS213403
descr: RIPE NCC ASN block
remarks: These AS Numbers are assigned to network operators in the RIPE NCC service region.
mnt-by: RIPE-NCC-HM-MNT
created: 2020-04-03T15:01:19Z
last-modified: 2020-04-03T15:01:19Z
source: RIPE

% Information related to 'AS207333'

% Abuse contact for 'AS207333' is '[email protected]'

aut-num: AS207333
as-name: Hoster-NS
org: ORG-Lh56-RIPE
import: from as205516 accept ANY
export: to as205516 announce AS207333
import: from as200532 accept ANY
export: to as200532 announce AS207333
admin-c: DS17298-RIPE
tech-c: DS17298-RIPE
status: ASSIGNED
mnt-by: RIPE-NCC-END-MNT
mnt-by: MNT-HOSTER
created: 2020-02-24T15:22:22Z
last-modified: 2020-02-24T15:22:22Z
source: RIPE

organisation: ORG-Lh56-RIPE
org-name: LLP "Kompaniya Hoster. KZ"
org-type: LIR
address: Abdirova, 5, 514
address: 100009
address: Karagandy
address: KAZAKHSTAN
phone: +772725842584
fax-no: +77172584584
admin-c: DS17298-RIPE
tech-c: DS17298-RIPE
abuse-c: AR31908-RIPE
mnt-ref: MNT-HOSTER
mnt-by: RIPE-NCC-HM-MNT
mnt-ref: RIPE-NCC-HM-MNT
mnt-by: MNT-HOSTER
created: 2015-04-20T14:02:37Z
last-modified: 2017-10-30T14:40:30Z
source: RIPE # Filtered

person: Denis S Suhachev
address: Abdirova, 5, 514
phone: +7-747-094-1010
nic-hdl: DS17298-RIPE
mnt-by: MNT-HOSTER
created: 2015-04-20T14:02:36Z
last-modified: 2019-06-26T09:54:22Z
source: RIPE # Filtered

% This query was served by the RIPE Database Query Service version 1.97.2 (HEREFORD)

NetToolkit :: Website Review

Title

Provizor. kz - ИП Видман

Length : 23

Perfect, your title contains between 10 and 70 characters.

Description

Поиск лекарств во всех регионах Казахстана, список аптек, список поставщиков, Провизор, Казахстан, Провизор, Фармвизор, Provizor, Видман, Стофарм, Эмити, Медсервис, Аманат, Автоматизация аптек, Рубус, Rubus, Provisor, Фармцентр, Виортис, Навифарм, Phm, Поиск поставщиков, Предельные цены, Реестр лекарственных средств

Length : 317

Ideally, your meta description should contain between 70 and 160 characters (spaces included). Use this free tool to calculate text length.

Keywords

Аптеки, Поиск лекарств в Астана, Алматы, Караганда, Семей, Павлодар, Усть-Каменогорск, Талдыкорган, Актобе, Актау, Тараз, Петропавловск, Лекарства, Поиск лекарств, Найти лекарство, Найти, Провизор, Фармвизор, Provizor, Видман, Стофарм, Эмити, Медсервис, Аманат, Автоматизация аптек, Рубус, Rubus, Provisor, Фармцентр, Виортис, Навифарм, Phm, Поиск поставщиков, Предельные цены, Реестр лекарственных средств

Good, your page contains meta keywords.

Text/HTML Ratio Ratio : 22%

Good, this page's ratio of text to HTML code is higher than 15, but lower than 25 percent.

Flash Perfect, no Flash content has been detected on this page. Iframe Great, there are no Iframes detected on this page.

provizor.kz - Provizor.kz - ИП Видман

% This is the RIPE Database query service.
% The objects are in RPSL format.
%
% The RIPE Database is subject to Terms and Conditions.
% See http://www.ripe.net/db/support/db-terms-conditions.pdf

% Note: this output has been filtered.
% To receive output for a database update, use the "-B" flag.

% Information related to 'AS196608 - AS213403'

as-block: AS196608 - AS213403
descr: RIPE NCC ASN block
remarks: These AS Numbers are assigned to network operators in the RIPE NCC service region.
mnt-by: RIPE-NCC-HM-MNT
created: 2020-04-03T15:01:19Z
last-modified: 2020-04-03T15:01:19Z
source: RIPE

% Information related to 'AS207333'

% Abuse contact for 'AS207333' is '[email protected]'

aut-num: AS207333
as-name: Hoster-NS
org: ORG-Lh56-RIPE
import: from as205516 accept ANY
export: to as205516 announce AS207333
import: from as200532 accept ANY
export: to as200532 announce AS207333
admin-c: DS17298-RIPE
tech-c: DS17298-RIPE
status: ASSIGNED
mnt-by: RIPE-NCC-END-MNT
mnt-by: MNT-HOSTER
created: 2020-02-24T15:22:22Z
last-modified: 2020-02-24T15:22:22Z
source: RIPE

organisation: ORG-Lh56-RIPE
org-name: LLP "Kompaniya Hoster.KZ"
org-type: LIR
address: Abdirova, 5, 514
address: 100009
address: Karagandy
address: KAZAKHSTAN
phone: +772725842584
fax-no: +77172584584
admin-c: DS17298-RIPE
tech-c: DS17298-RIPE
abuse-c: AR31908-RIPE
mnt-ref: MNT-HOSTER
mnt-by: RIPE-NCC-HM-MNT
mnt-ref: RIPE-NCC-HM-MNT
mnt-by: MNT-HOSTER
created: 2015-04-20T14:02:37Z
last-modified: 2017-10-30T14:40:30Z
source: RIPE # Filtered

person: Denis S Suhachev
address: Abdirova, 5, 514
phone: +7-747-094-1010
nic-hdl: DS17298-RIPE
mnt-by: MNT-HOSTER
created: 2015-04-20T14:02:36Z
last-modified: 2019-06-26T09:54:22Z
source: RIPE # Filtered

% This query was served by the RIPE Database Query Service version 1. 97.2 (HEREFORD)

О центре | KRCOO

Ассоциация «Карельский ресурсный Центр общественных организаций» (далее-КРЦОО) было создано в 2001 году. Центр является социально ориентированной некоммерческой организацией, объединяющей на добровольной основе юридических и физических лиц и нацеленной на консолидацию усилия своих членов для развития общественных структур в Республике Карелия.

Главная цель Центра повысить эффективность деятельности объединений граждан и общественных организаций и усилить их роль во взаимодействии с органами власти для решения общественных проблем, для продвижения в России ценностей и практики гражданской политики.

Путем создания ресурсных возможностей КРЦОО содействует развитию некоммерческого сектора, формированию гражданского общества в России, установлению конструктивного диалога общественности, органов власти и бизнеса в целях улучшения качества жизни человека, социально-экономического развития Республики Карелия.

Для достижения уставных целей и задач КРЦОО осуществляет деятельность по следующим направлениям:

• Разработка и реализация проектов в социально-экономической сфере Республики Карелия;

• Поддержка гражданских инициатив, развитие эффективной гражданской деятельности;

• Информационно-консультационная поддержка НКО;

• Проведение независимых исследований;

• Укрепление межнациональных отношений;

• Защита прав и свобод человека.

С 2002 года КРЦОО входит в состав Совета НПО при Председателе Законодательного Собрания Республики Карелия, участвует в экспертизах законодательных проектов и различных программах, которые организованы при поддержке Совета и направлены на развитие институтов гражданского общества. В 2005 году по итогам совместного мероприятия с Советом НПО – Международного Форума «Развитие сотрудничества НПО на Европейском Севере: состояние и перспективы» КРЦОО получил статус партнера Совета Европы. На территории Республики Карелия это единственная организация, обладающая таким статусом, что свидетельствует о доверительном положении Центра как посредника в решении международных вопросов.

За 18 лет своей работы КРЦОО приобрел значительный опыт в реализации различных проектов, которые проводятся по различным направлениям и в разных сферах – межэтнические отношения, развитие гражданского общества, реализация деятельности в сферах туризма, образования, просвещения, культуры, здравоохранения, создания доступной среды для людей с ограниченными возможностями и так далее.

Центру удалость установить доверительные отношения с большинством общественных организаций Карелии и других стран, местными и региональными властями. В настоящее время реализуются долгосрочные крупные международные проекты, проводятся встречи и мероприятия в республике Карелии, а так же в Финляндии, Дании, Польше.

SEC.gov | Превышен порог скорости запросов

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.

Пожалуйста, объявите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, чтобы включить в него информацию о компании.

Для лучших практик по эффективной загрузке информации из SEC.gov, включая последние документы EDGAR, посетите sec. gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected]

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Идентификатор ссылки: 0.67fd733e.1629203701.3ca967d3

Дополнительная информация

Политика безопасности в Интернете

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная услуга оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 U.S.C. §§ 1001 и 1030).

Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других лиц к контенту SEC.gov. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период. Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.gov. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.

Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.

патогенов | Бесплатный полнотекстовый | Современная разработка и производство новой живой ослабленной бактериальной вакцины, SCHU S4 ΔclpB, для предотвращения туляремии

1. Введение

Туляремия - это общий термин для обозначения спектра инфекционных заболеваний, вызываемых факультативной внутриклеточной бактерией Francisella tularensis подвида tularensis (Ftt) , или F. tularensis подвида holarctica (Fth) [1,2]. Ftt встречается только в Северной Америке, а Fth - во всем Северном полушарии.Туляремия редко встречается в США, но в некоторых европейских странах и особенно в Швеции ежегодно регистрируются от сотен до тысяч случаев заражения Fth [3,4]. Симптомы заболевания варьируются от местного струпа и лимфаденопатии до высокой смертности в результате молниеносной системной инфекции, которая распространяется в легкие, печень, селезенку и кровь, особенно после вдыхания аэрозолей мелких частиц Ftt [5]. Хотя Francisella инфицирует широкий круг животных, а также людей [1], убедительно задокументированных случаев передачи вируса от человека к человеку не было.Тем не менее, несмотря на отсутствие контагиозности, вирулентность Ftt сделала его основной мишенью для разработки биологического оружия в период с 1940-х по 1980-е годы [2,6,7]. Чтобы противостоять угрозе биологической войны с использованием Ftt, начиная с 1940-х годов, было разработано несколько вакцин, от так называемых убитых бактериальных вакцин «Фошай» до штамма живой вакцины (LVS), разработанного в США из живых аттенуированных штаммов, используемых в СССР. [8,9,10]. Эксперименты на нечеловеческих приматах (NHP), полевые наблюдения, вакцинация людей и исследования контрольных заражений показали, что как убитые, так и живые вакцины защищают кожу от воздействия вирулентного Ftt [11,12,13,14,15,16].Однако только LVS, вводимый путем скарификации кожи, облегчал инфекции из-за вдыхания Ftt; но защита была неоптимальной и могла быть нарушена воздействием больших доз заражения [16]. Эффективность увеличивалась, если LVS вводили в виде аэрозоля, но аэрозольная вакцинация сопровождалась значительной реактогенностью [17]. Несмотря на недостатки, большое количество LVS было произведено по контракту с Министерством обороны США и изучено в качестве экспериментальной вакцины [18], но LVS остается нелицензированной.Интерес к вакцинам от туляремии снизился по мере ослабления холодной войны и вступления в силу договоров о биологическом оружии. Однако террористическая атака 11 сентября, за которой вскоре последовала атака на Америтракс через почту США, быстро возродила интерес к разработке эффективных контрмер против потенциальных агентов биологической угрозы, включая Ftt [19,20]. С 2003 по 2010 годы расходы США на биозащиту стимулировали значительную деятельность по разработке новой вакцины против туляремии, и были изучены различные подходы, как описано ранее [21,22,23].Мы предположили, что рационально аттенуированная вакцина на основе штамма Ftt, такого как SCHU S4, может превзойти LVS на основе Fth с точки зрения как безопасности, так и эффективности против угроз Ftt [24,25]. Ранее мы сообщали о разработке новых методов для создания немаркированных делеционных мутантов Ftt SCHU S4 [26], во-первых, что привело к определенным мутантам, у которых отсутствовали гены FTT0918 (теперь называемые fupA) или FTT0919 (fupB) [24]. Они были нацелены, потому что LVS, а также другой ослабленный штамм, Ftt FSC043, ранее обозначенный как SCHU AV [24], содержали генетическое поражение, охватывающее эти два гена; впоследствии было показано, что эта мутация ответственна за большую часть ослабления LVS [27].Однако ΔFTT0919 не был явно аттенуирован для мышей BALB / c, а ΔFTT0918 был только умеренно аттенуирован по сравнению с LVS и FSC043. Поэтому мы решили создать и скрининг многих мутантных штаммов с целью идентификации другого мутанта Ftt с делецией одного гена. SCHU S4, который был по крайней мере так же ослаблен, как LVS у мышей, но более эффективен против респираторного заражения вирулентными бактериями. Подход к скринингу представлен на фиг.1. Вкратце, вирулентность каждого мутанта оценивалась путем введения 10 3 колониеобразующих единиц (КОЕ) ID, путь, выбранный для имитации скарификации, используемой для вакцинации людей с LVS.Если у мышей не было явного заболевания при 10 3 КОЕ ID, дополнительных мышей иммунизировали ID 10 5 или 10 7 КОЕ. Всех мышей, выживших после вакцинации, впоследствии заражали ID или аэрозолем вирулентным Ftt FSC033 или SCHU S4. Всего было создано и исследовано 60 мутантов с делецией гена, включая 57 мутантов с делецией отдельных генов и три мутанта, охватывающих несколько генов (таблица 1). Мы ранее сообщали о свойствах вирулентности большинства этих мутантов [24,25,28,29,30,31,32,33,34,35,36]. Внутрикожное введение нескольких наиболее аттенуированных мутантов SCHU S4, например Δwbtc, ΔgplX и ΔclpB, а также FSC043 и LVS, защищало мышей BALB / c от последующего заражения 1000 КОЕ ID с помощью Ftt SCHU S4 [29]. Однако только Ftt SCHU S4 ΔclpB (далее ΔclpB) при данном ID защищал мышей BALB / c от аэрозольного или IN-заражения до 100 КОЕ SCHU S4 [37,38]. Следует отметить, что ΔclpB был образован путем делеции 2463 п.н. из 2580 п.н. гена ΔclpB, и комплементация восстанавливала уровень вирулентности дикого типа.Более того, удаление других генов из столбцов 1-3 в таблице 1 из ΔclpB для получения двойных мутантов всегда приводило к значительному снижению защиты от заражения IN Ftt мышей BALB / c [25]. Поэтому для дополнительной разработки был выбран ΔclpB. Поскольку туляремия не только редкая и спорадическая по своей природе, но также может вызывать высокую заболеваемость и смертность, мы ожидаем, что клиническая разработка и лицензирование в США будут проводиться в соответствии с «Правилом для животных» FDA. Этот регуляторный путь позволяет оценивать эффективность с использованием двух моделей на животных, и этот подход зависит от разработки рациональных средств, позволяющих связать результаты с данными животных и людьми [39,40].Мыши полезны для скрининга вирулентности и иммунологических исследований, в то время как крысы Fischer 344 имеют преимущества для исследований вакцинации. В частности, инфекции у крыс имитируют различные исходы инфекции, наблюдаемые у людей после инфекций F. novicida или Fth (выживаемость при умеренных дозах) по сравнению с инфекциями Ftt (повышенная вирулентность) [41,42,43]. Поэтому в описанных здесь исследованиях характеристик продукта ΔclpB использовались преимущества обеих моделей на животных. Исследования эффективности и иммунологические корреляты с использованием крыс Fischer 344 и макак яванского макака являются предметом рукописей, находящихся в стадии подготовки, в то время как исследования, связанные с производством и производством, являются предметом настоящего отчета.

3. Обсуждение

Первоначально разработка вакцин против туляремии была вызвана необходимостью борьбы с эндемическими заболеваниями. В начале двадцатого века Fth был ответственен за крупные эпидемии с миллионами случаев в бывшем СССР [10]. В Северной Америке туляремия, вызываемая как Fth, так и Ftt, была признана профессиональной и рекреационной опасностью [15,56,57,58]. Исторически сложилось так, что вдыхание Ftt приводило к смертности> 30% до эры антибиотиков [1], и исследования инфекционных заболеваний человека показали, что вдыхание всего 20 КОЕ Ftt вызывало тяжелую инфекцию, которая требовала вмешательства со стрептомицином [12].Заболеваемость туляремией во всем мире резко снизилась во второй половине 20-го века, что, вероятно, связано с изменениями в условиях проживания и работы, а разработка антибиотиков сделала туляремию излечимым заболеванием при своевременной диагностике. В последнее время вакцины против туляремии вызвали интерес с точки зрения биозащиты. Тем не менее, в некоторых регионах бывшего Советского Союза продолжают использовать живые аттенуированные вакцины для ответа на вспышки туляремии [59], и вакцинация может представлять интерес здесь и в таких регионах, как центральная Швеция и Турция [60,61], которые страдают эпизодическими заболеваниями. .Следовательно, вакцины, такие как ΔclpB, могут быть полезны в качестве средства сдерживания биологической войны и ответных мер, а также для целей общественного здравоохранения. Стандарты и ожидания в отношении разработки биопрепаратов, включая новые вакцины, резко изменились с момента создания LVS и начала исследований на людях в 1960-х годах. В настоящее время большинство новых вакцин представляют собой субъединичные композиции, состоящие из компонентов патогенов и адъювантов. Эти подходы наиболее применимы к вирусным и бактериальным патогенам, для которых индукция специфических антител и B- и T-фолликулярных хелперов (Tfh) клеток памяти доминирует над защитными механизмами, как описано в [62]. Напротив, против внутриклеточных бактерий, таких как Francisella, разработано относительно немного вакцин. По целому ряду причин, некоторые из которых остаются плохо изученными, живые аттенуированные вакцины являются наиболее многообещающими для обеспечения существенной и прочной защиты от этого класса микробов [63]. Например, штамм 15, производный от Fth, использовался в кампаниях массовой вакцинации в СССР, которые ослабили крупные вспышки естественной туляремии [10,64]. Однако, поскольку условия роста могут изменять бактериальные свойства и поскольку окончательная стерилизация невозможна для живого бактериального продукта, производство живых аттенуированных вакцин представляет собой уникальные проблемы.Более того, по определению, живые аттенуированные штаммы по своей природе представляют больший риск для использования человеком, чем статические вакцины, что требует тщательного изучения, которое требует дополнительной характеристики продукта. Трудности в продвижении вакцин-кандидатов на рынок, возможно, проиллюстрированы опытом с LVS, который остается нелицензированным, несмотря на десятилетия использования. изучение. Штамм 15, один из предшественников LVS, и сам LVS были разработаны эмпирически путем повторных пассажей in vitro и in vivo [9,65]. Отсутствие понимания генетической основы аттенуации сопровождалось опасениями по поводу реверсии LVS к Francisella дикого типа, а лежащая в основе генетика не была понятна до разработки методов секвенирования, которые позволили полностью оценить бактериальную хромосому.Это беспокойство было в значительной степени смягчено последующими генетическими исследованиями [27], а усилия DVC при поддержке NIH позволили получить новые партии LVS для использования людьми с помощью более контролируемых производственных процедур [18,66]. Тем не менее, насколько нам известно, ни одна из сторон в настоящее время не заинтересована в продвижении LVS к лицензированию. Другие новые кандидаты в вакцины против туляремии включают использование убитых или субъединичных белковых вакцин с различными адъювантами, гетерологичных аттенуированных рекомбинантных вакцин и аттенуированных мутантов LVS, F . novicida, Ftt и Fth. Их свойства и относительные достоинства были рассмотрены в [67]. Мы предполагаем, что ΔclpB представляет собой генетически стабильную, четко определенную альтернативу LVS. Акцент на ΔclpB был частично основан на наблюдении, что естественный мутант SCHU S4, штамм Ftt FSC043, который содержит такое же генетическое поражение, как LVS, был, по крайней мере, таким же ослабленным для мышей, как LVS, но лучше защищал мышей от аэрозольного заражения Ftt. штамм FSC033 [24]; в частности, FSC033 - это клинический изолят, более вирулентный, чем SCHU S4, у грызунов [68].Это может быть связано с тем, что Ftt экспрессирует несколько иммуногенных антигенов, которые отсутствуют в штаммах Fth, некоторые из которых могут обеспечивать дополнительную защиту от наиболее вирулентных штаммов Ftt по сравнению с LVS. Эта гипотеза также подтверждается данными с участием различных мутантов Ftt и Fth, лишенных гена ΔclpB [25]. Совсем недавно обширные исследования эффективности с использованием крыс и яванских макак продемонстрировали, что ΔclpB обеспечивает отличную и прочную защиту от аэрозольного заражения Ftt SCHU S4 (рукописи в стадии подготовки). Акцент был сделан на разработке живых вакцин, которые содержат две аттенуирующие мутации, чтобы снизить риск реверсии. Однако данные после первоначального скрининга показали, что ΔclpB был отличным кандидатом как с точки зрения безопасности, так и с точки зрения эффективности (Таблица 1, Таблица 3 и Таблица 4, и Рисунок 3 [25,29,38,69]), но дальнейшие делеции снизили его эффективность. потенциал [25]. Поэтому вместо поиска двойных мутантов мы сосредоточились на обширных характеристиках ΔclpB, связанных с безопасностью, как подробно описано здесь.Исследования пассажа in vitro, включая исследования совместного культивирования для имитации наихудшего сценария рекомбинации с вирулентной Francisella в природе (таблица 3, рисунок 3), подтверждают вывод о том, что риск ревизии этой большой делеции ниже любого предела обнаружения. . Исследования in vivo на мышах, морских свинках и крысах (таблица 2, рисунок 2 и рисунок 4) дополнительно подтверждают очень высокий уровень ослабления ΔclpB. Мы считали особенно важными исследования клиренса с использованием крыс. Хотя оценка некоторых тканей была ограничена чрезмерным ростом, связанным с микробиотой, селезенки крыс были неизменно свободны от загрязняющих веществ.У мышей селезенка является последним органом, который очищает LVS, ΔclpB и другие мутантные штаммы F. tularensis [29,37,70]. Если то же самое верно и для крыс, то клиренс селезенки является наиболее важной тканью для мониторинга. Пакет, включающий все описанные данные, связанные с безопасностью, был представлен на рассмотрение CDC, и запрос на исключение ΔclpB из списка Select Agent был удовлетворен. в ноябре 2014 года. Тот же пакет данных был отправлен в Агентство общественного здравоохранения Канады (PHAC), и ΔclpB был реклассифицирован до уровня сдерживания 2 (CL2 / BSL2) для использования in vivo и in vitro, включая крупномасштабное производство.Кроме того, на основе относительной вирулентности для мышей ΔclpB PHAC также реклассифицировал SCHU S4 ΔwbtC, ΔwbtI, ΔkdtA, glpX и ΔlpcC мутанты как патогены CL2 (https://health.canada.ca/en/epathogen, доступ 27 Май 2021 г. ). После одобрения CDC и PHAC мы дополнительно оценили стабильность генома ΔclpB на различных этапах процесса разработки, описанного здесь. Мы обнаружили, что никаких геномных изменений не произошло в результате различных манипуляций, использованных при производстве этого мутантного штамма; продемонстрировали отсутствие обнаруживаемого загрязнения исследовательских партий ΔclpB экзогенными бактериями; и продемонстрировали отсутствие поддающихся обнаружению литических или лизогенных фагов из запасов ΔclpB, используемых на всех стадиях, отслеживаемых для производства ΔclpB согласно GMP (данные не показаны).В совокупности имеющиеся данные подтверждают значительную степень необратимого ослабления ΔclpB. Исследования производства, описанные здесь (Таблица 4, Таблица 5 и Таблица 6, Рисунок 5), ясно демонстрируют успешное расширение масштабов. Следует отметить, что большинство описанных здесь исследований было выполнено с ΔclpB, произведенным в масштабе 20–22 л, достаточном для миллионов доз. Не менее важно, что опыт с LVS, а теперь и с ΔclpB, указывает на то, что были определены условия лиофилизации, позволяющие длительное хранение (рис. 6).Это важная особенность для включения в запасы, хранящиеся в целях биозащиты. Учитывая превосходное сохранение жизнеспособности ΔclpB в разработанной здесь среде в течение минимум 3 лет и с учетом длительного хранения лиофилизированного LVS после первоначального 90% снижения жизнеспособности, мы ожидаем успешного хранения первого при +4, -20, или -80 ° C может привести к хранению в течение нескольких десятилетий, аналогичному тому, что наблюдается с LVS. Рабочие тесты контроля качества для оценки вновь произведенных партий, а также стабильности были установлены и продолжают совершенствоваться.На сегодняшний день наш опыт исследований и разработки продуктов также предлагает несколько дополнительных подходов к ΔclpB-специфическим тестам на идентичность, безопасность и эффективность. Например, тестирование идентичности с помощью qRT-PCR, основанное на делеции гена ΔclpB и ожидаемых последовательностях окружающих бактериальных хромосомных изменений, было установлено и квалифицировано Ology Biosciences. Понимание остаточной вирулентности и поведения во время заражения мышей и крыс (таблица 1, таблица 2, таблица 3 и таблица 4) предлагает варианты начального тестирования безопасности, которые в конечном итоге могут быть заменены мерами in vitro, включая данные о последовательности.Возможно, самый важный из выполняемых тестов - это проверка активности, и ее дизайн заслуживает тщательного рассмотрения. В течение многих лет тестирование активности LVS основывалось на парентеральной вакцинации мышей, которая позволяет оценить остаточную вирулентность вакцины с последующим парентеральным заражением полностью вирулентным F. tularensis. В идеале, будущие варианты будут отходить от широкого использования животных, особенно такого, как это, которое зависит от летальных исходов с использованием агентов BSL-3 Select. Полная разработка тестирования активности должна включать рассмотрение подвергнутого стрессу препарата ΔclpB, который демонстрирует пониженную защиту животных от респираторного заражения полностью вирулентным F. tularensis SCHU S4. Соответствующие измерения, некоторые из которых позволяют избежать летального исхода in vivo, могут включать тесты, которые использовались для оценки нескольких различных итераций ΔclpB с течением времени. Например, исходные запасы ΔclpB, партии исследовательского производства, лиофилизированные партии и хранящиеся партии были протестированы на вирулентность in vivo у мышей (IN LD 50 ) и на защиту от заражения IN полностью вирулентным F. tularensis, аналогично активности LVS. тестирование (дополнительная таблица S3). Клинические баллы после вакцинации, реактогенность кожи, бактериальные геномы (дополнительная таблица S4) и уровни цитокинов в сыворотке крови в течение 4 дней после вакцинации (дополнительная таблица S5) отслеживались, все варианты, которые не зависят от летальных инфекций.Более того, мы широко исследовали использование анализа совместного культивирования in vitro, который измеряет способность лимфоцитов от вакцинированных ΔclpB мышей или крыс контролировать внутримакрофагальный рост бактерий Francisella [46,54,71,72,73,74]. Степень контроля роста бактерий хорошо согласуется со степенью защиты in vivo [54,73,75], что делает этот анализ потенциальным анализом эффективности. Требуется лишь небольшое количество вакцинированных животных, и макрофаги могут быть инфицированы BSL-2 штаммами F. tularensis (включая ΔclpB и LVS), что устраняет необходимость в биологическом сдерживании BSL-3.

На сегодняшний день исследования ΔclpB показывают, что это отличный кандидат на вакцину против туляремии. Стабильная, высокая степень ослабления по многим критериям в сочетании с сильным профилем эффективности дает благоприятное соотношение риск / польза. Кроме того, промышленное производство в больших масштабах возможно и экономично. Эти факторы поддерживают завершение исследований на животных вместе с получением иммунологических коррелятов защиты, индуцированной вакциной, в ожидании проведения клинических испытаний на людях.

Результаты метода Джандхьяла в наблюдении за экспертным консенсусом относительно показателей качества реестров пациентов с редкими заболеваниями (RDR) по Группе заинтересованных сторон

Вклад авторов

RJ является единственным автором этой рукописи.

Благодарности

RJ хотел бы поблагодарить биостатистов и медицинских авторов Medialis Ltd за их статистическую и

редакторскую поддержку.

Ссылки

[1] Р. Джандхьяла, «Комментарий к:« Реестры пациентов: недостаточно используемый ресурс для оценки лекарств:

Оперативные предложения по расширению использования реестров пациентов в регуляторных оценках »»,

Drug Saf

,

т.42, нет. 12, стр. 1515–1516, декабрь 2019 г., DOI: 10.1007 / s40264-019-00862-x.

[2] A.-S. Hiswåls, C. W. Hamrin, Å. Видман и Г. Макасса, «Корпоративная социальная ответственность и здоровье и благополучие внешних

заинтересованных сторон: точка зрения»,

J Public Health Res

, vol. 9, вып. 1 июня 2020 г., DOI:

10.4081 / jphr.2020.1742.

[3] Р. К. Браунсон

et al.

, «Принятие решений в общественном здравоохранении на основе фактических данных»,

J Public Health Manag Pract

,

vol. 5, pp. 86–97, 1999.

[4] A. Szmelter, «Глобальная фармацевтическая промышленность: характеристики и тенденции»,

Global Supply Chains in the

Pharmaceutical Industry

, 2019. www.igi-global .com / chapter / global-financial-industry / 216205

(по состоянию на 30 июля 2020 г.).

[5] А. Боаз, С. Хэнни, Р. Борст, А. О'Ши и М. Кок, «Как вовлечь заинтересованные стороны в исследования: разработать принципы

для поддержки улучшений»,

Политика исследований в области здравоохранения. и Системы

, т.16, нет. 1, стр. 60, июл 2018 г.,

DOI: 10.1186 / s12961-018-0337-6.

[6] Мельникова И. «Редкие болезни и орфанные препараты»,

Nat Rev Drug Discov

, vol. 11, вып. 4, стр. 267–268,

, апрель,

, 2012 г., DOI: 10.1038 / nrd3654.

[7] R. E. Sherman

et al.

, «Фактические данные - что это такое и что они могут нам сказать?»,

N Engl J Med

, vol.

375, нет. 23, стр. 2293–2297, декабрь 2016 г., DOI: 10.1056 / NEJMsb1609216.

[8] М. Кессель, «Проблемы современного фармацевтического бизнеса - взгляд со стороны»,

Nat Biotechnol

,

vol. 29, нет. 1, стр. 27–33, январь 2011 г., DOI: 10.1038 / nbt.1748.

[9] В. К. Нунан

et al.

, «Реестр травм спинного мозга Рика Хансена (RHSCIR): национальный регистр пациентов»,

Spinal Cord

, vol. 50, нет. 1, ст. нет. 1 января 2012 г., DOI: 10.1038 / sc.2011.109.

[10] С. Ван, П.Верпиллат, Дж. Рассен, А. Патрик, Э. Гарри и Д. Бартельс, «Прозрачность и воспроизводимость

наблюдательных когортных исследований с использованием больших баз данных здравоохранения: прозрачность и воспроизводимость в

Исследовательская статья» Микробиота кишечника в модели оральной сенсибилизации крыс: Эффект от диеты, обогащенной какао Мариона Кэмпс-Босакома, 1,2 Франсиско Х. Перес-Кано, 1,2 Ангелс Франч, 1,2 и Маргарида Кастелл1,2 1Отдел физиологии кафедры биохимии и физиологии фармацевтического и пищевого факультетов, Университет Барселоны, 08028 Барселона, Испания 2 Научно-исследовательский институт питания и безопасности пищевых продуктов (INSA-UB), 08921 Санта-Колома-де-Граменет, Испания Переписку следует направлять Маргариде Кастелл; margaridacastell @ ub. edu Поступило 23 сентября 2016 г .; Принято 14 ноября 2016 г .; Опубликовано 25 января 2017 г. Академический редактор: Теа Магроне Авторские права © 2017 Мариона Кэмпс-Босакома и др. Это статья в открытом доступе, распространяется по лицензии Creative Commons. Лицензия на авторство, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно процитировано. Появляется все больше доказательств того, что существует связь между пищевыми соединениями, микробиотой и предрасположенностью к аллергии. заболевания, в частности пищевая аллергия.Какао, источник полифенолов-антиоксидантов, оказывает влияние на микробиоту кишечника и способность для содействия толерантности в модели оральной сенсибилизации. Принимая во внимание эти факты, цель настоящего исследования состояла в том, чтобы установить влияние модели оральной сенсибилизации, как отдельно, так и вместе с диетой, обогащенной какао, на микробиоту кишечника. Льюис крыс сенсибилизировали орально и кормили либо стандартной диетой, либо 10% какао. Микробиота фекалий была проанализирована методом метагеномики. изучение. Также определялась концентрация кишечного IgA.Оральная сенсибилизация вызвала незначительные изменения микробиоты кишечника, но у крыс, получавших какао-диету, появились значительные изменения. Уменьшение количества бактерий, относящихся к типам Firmicutes и Proteobacteria, а также наблюдался более высокий процент бактерий, принадлежащих к типам Tenericutes и Cyanobacteria. В заключение, какао-диета - это способен изменять бактериальный образец микробиоты у перорально сенсибилизированных животных. Поскольку какао подавляет синтез специфических антител а также кишечные IgA, эти изменения в структуре микробиоты, особенно те, что относятся к типу Proteobacteria, могут быть частично отвечает за толерогенное действие какао.1. Введение Помимо питательной роли, потребление пищи влияет на кишечник. ткани, и все больше данных существует относительно интер- действие среди диеты, иммунной системы и микробиоты. Еда потребление определяет состав микробиоты и функция кишечной лимфоидной ткани (GALT). Эти последние два фактора также тесно связаны, поэтому огромное количество диеты изменяют состав бактерий, тем самым влияя на иммунную гомеостаз, и наоборот [1]. Микробиота кишечника, которая в В тракте взрослого человека содержится более 100 триллионов бактерий и более чем в 150 раз больше генов по сравнению с геном хозяина [2, 3], обеспечивает несколько преимуществ кишечнику иммунная система.Таким образом, кишечные бактерии имеют решающее значение для регуляция иммунной системы и барьерной функции [3] и играют важную роль в развитии обоих врожденная и приобретенная реакция, способствующая расширению B и Т-клетки в бляшках Пейера и мезентериальных лимфатических узлах [4]. Иммунная система кишечника обычно производит антитела, принадлежащие к изотипу иммуноглобулина А (IgA). IgA - это самый распространенный иммуноглобулин в организме и считается первой линией защиты в защите кишечник против проглоченных патогенов [5]. Среди наиболее распространенных заболеваний, связанных с неисправным Функция иммунной системы - аллергические заболевания. В западных страны, распространенность аллергических заболеваний, в том числе пищевых аллергия, растет и стала одной из основных проблем общественного здравоохранения. беспокойство [3]. Аллергический ответ обычно возникает, когда антигенпрезентирующие клетки представляют антиген Т-хелперу (Th) лимфоциты, которые после активации, размножаются и превращаются в в основном в эффекторные клетки Th3, секретируя их характерные цитокиновый паттерн [6]. В настоящее время ассоциация между изменения микробиоты и повышенная склонность к аллергии. признано [7, 8].Следовательно, гипотеза гигиены предполагает Хиндави Окислительная медицина и клеточное долголетие Том 2017, идентификатор статьи 7417505, 12 стр. https://doi.org/10.1155/2017/7417505 2 Окислительная медицина и клеточное долголетие что чем позже микробиологическое воздействие, тем больше распространенность наличие аллергических заболеваний [9]. Сообщалось, что микроб у свободных мышей увеличивается развитие оральных аллергическая сенсибилизация, которая является первым шагом в лечении аллергической болезни [10]. Следовательно, микробиота важна для индукции пероральной толерантности, защищающей от пищевой аллергии [11].В в частности, введение основной человеческой бактерии, Bacteroides fragilis [12] и смесь штаммов Clostridia [13] может увеличить развитие регуляторных T (Treg) -клеток и, следовательно, подавить развитие оральной аллергии. Как указывалось ранее, пища влияет на микробиоту и кишечная иммунная система. Среди биоактивных компонентов с этим признанным действием флавоноиды, разновидность полифенилов. нолы, которые, помимо своих антиоксидантных свойств, модулируют рост и состав бактерий, которые влияют на активация подобных рецепторов (TLR), а также воспалительные и активация иммунного ответа [14].Олигомерные и полимерные полифенолы могут достигать толстой кишки [15], и опубликованные данные в моделях человека и животных in vitro и in vivo указывают их роль в изменении состава микробиоты (обзор в [16, 17]). Кроме того, некоторые флавоноиды показали свои противоаллергический потенциал (рассмотрен в [18]), факт, который может быть связаны с их влиянием на состав микробиоты кишечника [19]. Одним из продуктов, относительно богатых флавоноидами, является какао, которое также содержит углеводы, белки, липиды, клетчатку, минералы, и метилксантины.Было опубликовано несколько исследований, в которых обсудить влияние какао на микробиоту кишечника. Кормление 10% Какао-диета в течение 6 недель у крыс линии Вистар уменьшила пропорцию бактерий Bacteroides, рода Staphylococcus и Clostridium histolyticum [20]. Еще одно исследование, в котором три различные количества полифенолов какао давались та же линия крыс в течение 4 недель описывала возрастные подавление роста стафилококков, стрептококков, Clostridium histolyticum и Clostridium perfringens, которые частично объясняется содержанием в них полифенолов [21].Недавно мы продемонстрировали толерогенный эффект 10% какао-диета на модели оральной сенсибилизации крыс [22]. привели нас к выяснению, может ли какао-диета оказывать свое влияние, хотя бы частично, влияя на состав микробиоты в этой модели оральной сенсибилизации крыс [22, 23]. Принимая все эти принимая во внимание факты, целью настоящего исследования было установить влияние модели оральной сенсибилизации, как отдельно, так и вместе с диетой, обогащенной какао, на кишечнике микробиота. 2.Материалы и методы 2.1. Животные и диеты. Были получены самки крыс Lewis. из Жанвье (Сен-Бертвен Седекс, Франция) и расположен в клетки при контролируемой температуре и влажности в течение 12 часов световой-12-часовой темновой цикл на фармацевтическом и пищевом факультете Животноводческий комплекс наук. Процедуры, используемые в текущем исследования были одобрены этическим комитетом по животным Эксперименты Университета Барселоны (CEEA / UB исх. 5988). Трехнедельных крыс случайным образом разделили на три группы (𝑛 = 6 в каждой) в зависимости от диеты и перорального процедура сенсибилизации: референсная (РФ) группа (стандарт диета и отсутствие оральной сенсибилизации), группа овальбумина (OVA) (стандартная диета и пероральная сенсибилизация к OVA) и OVA / C группа (10% какао-диета и пероральная сенсибилизация к OVA). Диета длился четыре недели, в течение которых животные имели свободный доступ к пище и воде. АИН-93М (от Харлана Теклада, Мэдисон, Висконсин, США) формула использовалась в качестве стандартной диеты и 10% какао-диета была произведена путем модификации стандартная формула, регулирующая количество углеводов, белки, липиды и клетчатка в соответствии с 10% какао-порошок (от Idilia Foods SL, ранее Nutrexpa SL, Барселона, Испания), как описано ранее [22]. изоэнергетический и имел такую ​​же пропорцию макроэлементов и микроэлементы.Какао-диета содержала 40,18 мг / г от общего количества полифенолов (выраженных в виде катехинов) определяется по методу Folin-Ciocalteu. 2.2. Оральная сенсибилизация. Оральная сенсибилизация у крыс была индуцирована как описано ранее [22]. Вкратце, крысы из сенсибилизированных группы получали перорально 50 мг OVA (степень V; Sigma- Aldrich, Мадрид, Испания) с 30 мкг токсина холеры (CT; Sigma-Aldrich) в качестве адъюванта в 1 мл дистиллированной воды перорально. через желудочный зонд три раза в неделю в течение трех недель (в дни 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14, 16, 18 и 21). Однако группа РФ получил всего 1 мл транспортного средства с той же частотой администрации.Эта процедура может вызвать синтез специфических антител к OVA [22, 23]. 2.3. Сбор и обработка проб. Образцы фекалий были собираются перед пероральной сенсибилизацией и один раз в неделю впоследствии (дни 0, 7, 14, 21 и 28) и обработаны в для получения гомогенатов фекалий, как описано ранее [24]. Вкратце, образцы фекалий были высушены и взвешены, и фосфатно-солевой буфер (PBS, pH 7.2) был добавлен для получения конечная концентрация 20 мг / мл. Сразу микс гомогенизировали с помощью Polytron (Kinematica, Lucerne, Швейцария) и центрифугировали, а супернатанты замораживали. при -20∘C до определения общего количества IgA. Кроме того, свежие фекалии образцы с 23-го дня были, с одной стороны, взвешены, высушены в течение 5 часов при 37 ° C, и снова взвесили, чтобы определить процент влажности как индикатор консистенции фекалий и, с другой стороны, используется для определения pH фекалий. с помощью поверхностного электрода (Crison Instruments, SA, Barcelona, Испания). 2.4. Количественное определение кишечного IgA. IgA из фекальных гомо- генатов определяли количественно с помощью ферментно-связанного сэндвича. иммуноабсорбентный анализ (ELISA) с использованием IgA крысы Набор для количественного анализа ELISA (E110-102) от Bethyl Labo- ratories (Монтгомери, Техас, США). Вкратце, 96-луночные планшеты (Nunc MaxiSorp, Висбаден, Германия) были покрыты 2 мкг / мл захватывающего антитела в карбонатном буфере (pH 9.6). После блокировки стандарт и образцы были инкубируется. Наконец, адекватное разведение пероксидазы добавляли конъюгированное детектирующее антитело и после промывки о-фенилендиаминдигидрохлорид-h3O2 (OPD-h3O2) (Sigma-Aldrich) был добавлен раствор.Поглощение было измерено подтверждается фотометром для микропланшетов. Данные были интерполированы с помощью программного обеспечения Multiskan Ascent v2.6 (Thermo Fisher Scientific SLU, Барселона, Испания) по концентрации стандарт. Окислительная медицина и клеточное долголетие 3 pH 23 день 9 8 7 6 5 РФ OVA OVA / C а) ЧАС ммм я бы это (% ) * 23 день 60 50 40 30 20 (б) Рисунок 1: pH и влажность фекалий на 23 день исследования. Значения выражены как среднее ± стандартная ошибка (= 6). Процент влажности был рассчитан следующим образом: ((начальный вес фекалий - вес сухих фекалий) / начальный вес фекалий) × 100.Сухой фекальный вес учитывали через 5 ч при 37∘C. Статистические различия: ∗ 𝑝 Набор SPIN (MP Biomedicals, Солон, Огайо, США) в соответствии с инструкции производителя. An Ion 16S Метагеномика комплект (Life Technologies, Мадрид, Испания) использовался для метагеномное исследование, проведенное Bioarray Genetic Diagno- sis (Bioarray, Аликанте, Испания). После подтверждения того, что все образцы ДНК имеют хорошие уровни концентрации, чистоты и целостности, огромной последовательности- Работа проводилась с платформами QIIME v1.8.0 и ИСПОЛЬЗУЙТЕ v.7.0.1090. Чтобы присвоить таксономию, различные последовательности с 97% сходством были собраны в операционные таксономические единицы (OTU), использующие базу данных GreenGenes v13 8 с методом UCLUST. 2.6. Статистический анализ. Статистический анализ проведен с использованием программы IBM Statistical Package for Social Sciences (SPSS, версия 22. 0, Чикаго, Иллинойс, США). Различия были считается статистически значимым при 𝑝

Investing Opera | PDF | Opera

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 15 по 26 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Page 33 не отображается в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 40 по 57 не показаны при предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 64 по 82 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 89 по 91 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 103 по 105 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 117 по 141 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Стр. 150 не отображается в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 176 по 228 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 254 по 354 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 372 по 381 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 399 по 406 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 419 по 424 не показаны при предварительном просмотре.

Что такое гиосцин н бутилбромид

Гиосцина бутилбромид

, 19 октября, гиосцина бутилбромид - спазмолитическое средство, принимаемое для снятия спазмов в желудке, кишечнике или мочевом пузыре. В частности, он помогает облегчить вздутие живота и спазматическую боль, которая может быть связана с синдромом раздраженного кишечника и дивертикулярной болезнью. Бускопан 10 мг в таблетках / ГИОСЦИН-N-БУТИЛБРОМИД 10 мг в таблетках (гиосцин-N-бутилбромид) это лекарство.Сохраните эту брошюру. Возможно, вам потребуется прочитать его rendora.coted Время чтения: 3 минуты.

Гиосцин бутилбромид, также известный как бутилбромид скополамина [3] и продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Бускопан [4], представляет собой антихолинергический препарат, используемый для лечения спазмов в животе, пищеводных спазмов, почечных колик и спазмов мочевого пузыря. Побочные эффекты могут включать сонливость, изменения зрения, сухость во рту, быструю норму гиосцина н-бутилбромида , запуск глаукомы и тяжелую аллергию.

Гиосцин бутилбромид был запатентован и одобрен для медицинского применения в США. Он доступен в Соединенных Штатах только для лечения лошадей.Гиосцина бутилбромид эффективен при лечении спастической боли в животе. Гиосцина бутилбромид эффективен в сокращении продолжительности первого периода родов и не связан с какими-либо очевидными неблагоприятными исходами у матери или новорожденного. Поскольку небольшая часть лекарства проникает через гематоэнцефалический барьер, это лекарство оказывает меньшее влияние на мозг и, следовательно, вызывает меньшее проявление центрально-опосредованных эффектов, таких как бред, сонливость и угнетение моторных функций, которые снижают эффективность некоторых других холинолитиков.

Гиосцина бутилбромид все еще способен влиять на триггерную зону хеморецепторов, как сделать игрушечный велосипед в домашних условиях, из-за отсутствия хорошо развитого гематоэнцефалического барьера в продолговатом мозге, который усиливает противорвотный эффект, который он оказывает за счет местного воздействия на гладкая мускулатура желудочно-кишечного тракта.

Гиосцина бутилбромид снижает стимуляцию сокращения гладких мышц и выработку респираторного секрета. Обычно они стимулируются парасимпатической нервной системой через нейромедиатор ацетилхолин.Как антимускаринихиосцин бутилбромид связывается с мускариновыми рецепторами ацетилхолина, блокируя их действие.

Это соединение четвертичного аммония и полусинтетическое производное гиосцина гидробромида скополамина. Гиосцина бутилбромид не обладает центральной активностью и редко злоупотребляет. Из Википедии, свободной энциклопедии. Чтобы узнать о лекарстве, используемом для лечения тошноты, см. Гидробромид гиосцина. Имя ИЮПАК. Интерактивное изображение. Проверено 16 октября ISSN PMID S2CID Краткий словарь биомедицины и молекулярной биологии, 2-е изд.

Хобокен: CRC Press. ISBN Заархивировано с оригинала на Администрации терапевтических товаров, Австралия. Архивировано 30 марта. Получено , что такое гиосцин н бутилбромид. , октябрь. Дата обращения: 15 марта.

Oxford University Press. Нью-Йорк: Вили. Проверено 11 сентября Оксфордский учебник паллиативной медицины 4-е изд. Оксфорд [и др. Открытие лекарств на основе аналогов. Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список Женева: Всемирная организация здравоохранения. Руководство по клинической онкологии 7-е изд. Фармакология и фармакотерапия. Популярный Пракашан.

Введение в паллиативную помощь 4-е изд. Оксфорд: Radcliffe Medical Press. Июль. Архивировано в формате PDF из оригинала, 8 августа. Получено 16 июня. Клинические вмешательства при старении. PMC получила Pulse Today. Лекарственные средства при функциональных желудочно-кишечных расстройствах А Папаверин Дротаверин Моксаверин. Третичные амины: Атропин Гиосциамин Четвертичные аммониевые соединения: Скополамин Бутилскополамин Метилскополамин Метилатропин Бромид фентония Циметропия бромид.

Модуляторы мускариновых рецепторов ацетилхолина. Портал медицины. Категории: Мускариновые антагонисты Химические вещества для экстренной медицины Лекарства периферической селективности Карбоксилатные эфиры Четвертичные аммониевые соединения Основные лекарственные средства Всемирной организации здравоохранения. Пространства имен Статья Обсуждение. Просмотры Читать Редактировать Просмотр истории.

Справка Научитесь редактировать портал сообщества Последние изменения Загрузить файл. Скачать в формате PDF Версия для печати. Рот ректально внутривенно. Н Д что это?

Дополнительная информация

Гиосцин N-бутилбромид (HBB) представляет собой высокополярное четвертичное аммониевое производное гиосцина - оно содержит молекулу азота с четырьмя различными связями с различными химическими группами, что в конечном итоге означает это в отличие от третичного амина доктора Криппенса.Гиосцина бутилбромид (бутилбромид скополамина) [Бускопан / Бускапина] - это спазмолитическое средство, предназначенное для лечения боли в животе, связанной со спазмами, вызванными желудочно-кишечными (ЖКТ), rendora.co: мар 02, Информация для потребителей о лекарстве ГИОСЦИН БУТИЛБРОМИД (БУТИЛБРОМИД - БУТИЛБРОМИД - ), включает побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, рекомендуемые дозировки и информацию о хранении. Узнайте больше о рецептурном препарате HYOSCINE BUTYLBROMIDE - ORAL.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.Возможно, вам придется прочитать ее еще раз. Не передавайте это другим. Это может нанести им вред, даже если их симптомы такие же, как у вас. В этой брошюре: 1. Что представляют собой таблетки Бускопан и для чего они используются 2. Перед приемом таблеток Бускопан 3. Как принимать таблетки Бускопан 4. Возможные побочные эффекты 5. Как хранить таблетки Бускопан 6.

Дополнительная информация 1. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство. Сюда входят лекарства, отпускаемые без рецепта, и лекарственные травы.Это связано с тем, что таблетки Бускопан могут влиять на действие некоторых других лекарств.

Также некоторые другие лекарства могут влиять на действие таблеток Бускопан. Беременность и кормление грудью Не принимайте таблетки Бускопан, если вы беременны, можете забеременеть или кормите грудью.

Вождение и использование машин У некоторых людей могут возникнуть проблемы со зрением при приеме этого лекарства. Если это случилось с вами, подождите, пока ваше зрение не вернется в норму, прежде чем управлять автомобилем или использовать какие-либо инструменты или машины.

Важная информация о некоторых ингредиентах таблеток Бускопан Таблетки Бускопан содержат сахарозу. Поговорите со своим врачом, прежде чем принимать это лекарство, если они сказали вам, что вы не можете переносить или переваривать некоторые сахара. Если вы не уверены, вам следует проконсультироваться с врачом или фармацевтом. Таблетки Бускопан не следует принимать непрерывно в течение длительного времени. Если вы приняли больше таблеток Бускопан, чем предусмотрено. Если вы приняли больше таблеток Бускопан, чем предусмотрено, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в больницу.

Возьмите аптечку с собой, даже если таблеток Бускопан не осталось. Однако, если пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу. Это включает любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах, см. Подробности ниже. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства. Спросите у фармацевта, как утилизировать лекарства, которые больше не нужны.

Эти меры помогут защитить окружающую среду.Таблетки Бускопан выпускаются в упаковках по 20 таблеток. Чтобы запросить копию этой брошюры, напечатанную шрифтом Брайля, крупным шрифтом или в аудиозаписи, позвоните в Последние обновления информации о лекарствах.

Теги: Какая травма колена у меня есть викторина, что такое сервис в Mercedes Benz, какой вы персонаж из ролевой игры, как настроить влажный сухой фильтр, что использует оркин для уничтожения блох, как перестать быть теплым христианином Другие статьи в этой категории:
Как подать прошение в суд об опеке - Сколько зубов у комара->

Лучшие приложения для заметок для Android и Windows

Цены, спецификации, доступность и условия предложений могут быть изменены без предварительного уведомления. Ценовая защита, соответствие цен или гарантии цен не распространяются на внутридневные, ежедневные предложения или ограниченные по времени рекламные акции. Ограничения по количеству могут применяться к заказам, включая заказы на товары со скидкой и рекламные товары. Несмотря на все наши усилия, небольшое количество товаров может содержать ошибки в ценах, типографике или фотографиях. Правильные цены и рекламные акции подтверждаются во время размещения вашего заказа. Эти условия применяются только к продуктам, продаваемым на HP.com; предложения реселлеров могут отличаться. Товары, продаваемые на HP.com, не подлежат немедленной перепродаже.Заказы, не соответствующие условиям и ограничениям HP.com, могут быть отменены. Контрактные и оптовые заказчики не имеют права.

Рекомендованная производителем розничная цена HP может быть снижена. Рекомендуемая производителем розничная цена HP указана либо как отдельная цена, либо как сквозная цена, а также указана цена со скидкой или рекламная цена. На скидки или рекламные цены указывает наличие дополнительной более высокой начальной цены MSRP

Следующее относится к системам HP с Intel 6-го поколения и другим процессорам будущего поколения в системах, поставляемых с Windows 7, Windows 8, Windows 8.1 или Windows 10 Pro с пониженной версией до Windows 7 Professional, Windows 8 Pro или Windows 8.1: эта версия Windows, работающая с процессором или наборами микросхем, используемыми в этой системе, имеет ограниченную поддержку со стороны Microsoft. Дополнительные сведения о поддержке Microsoft см. В разделе часто задаваемых вопросов о жизненном цикле поддержки Microsoft по адресу https://support.microsoft.com/lifecycle

Ultrabook, Celeron, Celeron Inside, Core Inside, Intel, логотип Intel, Intel Atom, Intel Atom Inside, Intel Core, Intel Inside, логотип Intel Inside, Intel vPro, Itanium, Itanium Inside, Pentium, Pentium Inside, vPro Inside, Xeon, Xeon Phi, Xeon Inside и Intel Optane являются товарными знаками корпорации Intel или ее дочерних компаний в США. С. и / или другие страны.

Гарантия для дома доступна только для некоторых настраиваемых настольных ПК HP. Потребность в обслуживании на дому определяется представителем службы поддержки HP. Заказчику может потребоваться запустить программы самопроверки системы или исправить обнаруженные неисправности, следуя советам, полученным по телефону. Услуги на месте предоставляются только в том случае, если проблема не может быть устранена удаленно. Услуга недоступна в праздничные и выходные дни.

HP передаст в Bill Me Later® информацию о вашем имени и адресе, IP-адрес, заказанные продукты и связанные с ними расходы, а также другую личную информацию, связанную с обработкой вашего заявления.Bill Me Later будет использовать эти данные в соответствии со своей политикой конфиденциальности.

Microsoft Windows 10: не все функции доступны во всех выпусках или версиях Windows 10. Для использования всех возможностей Windows 10 системам может потребоваться обновленное и / или отдельно приобретенное оборудование, драйверы, программное обеспечение или обновление BIOS.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *