Нужны модели: Доступ ограничен: проблема с IP

Содержание

Реляционно-ретроспективная модель с историей изменения данных / Хабр

В документе изложены рекомендации по проектированию UI и модели данных, которая будет достаточна и полноценна для построения ретроспективных отчетов. Ретроспективная модель позволяет обратиться к любому историческому периоду и воспроизвести актуальное состояние данных на этот период.

Если у вас вдруг возникла необходимость обеспечить ретроспективную доступность данных – не спешите сразу переходить к технической реализации. Как не странно, но здесь самое главное не техническое решение на уровне модели данных и API, а интерфейс пользователя. Ведь основная проблема в том, чтобы заставить оператора осознано различать логическую нагрузку близких по смыслу действий. Например, при обновлении данных важно уверенно различать исправление ошибки и актуализацию данных. Представьте, что изначально название улицы, фамилия или e-mail были введены неправильно и оператор хочет исправить ошибку – этот процесс не имеет никакого отношения к историчности. А вот если название улицы или статус члена группы изменились вследствие естественных процессов, то это уже предмет ретроспективной функциональности. Приблизительно такая же ситуация и с удалением, если участник выходит из группы, то в этом случае не нужно удалять запись состава группы, нужно проставить дату его выхода из группы. Условно, можно выделить два случая, явно влияющих на реализацию UI:

  1. … когда пользователь полностью управляет историческими периодами. Например, при учете пребывания участника в составе группы.

  2. … когда пользователь определяет только дату ввода в учет нового значения. Например, при изменении состояния или роли участника в составе группы.

В первом случае (далее свободные периоды) оператору явно доступны обе даты срока пребывания участника в группе. Сама запись состава группы по своей сути обеспечивает ретроспективный учет. Записи действительных членов группы обычно явно доступны в UI, а записи выбывших участников доступны после снятия фильтра. Если участник несколько раз заходил в группу, то будет несколько записей, сроки пребывания в группе могут не стыковаться, но пересекаться не должны точно.

Во втором случае (далее состыкованные периоды), для изменения значения рекомендуется разработать отдельный интерфейс-форму, попав в которую (с помощью специальной кнопки) оператор должен понять (желательно даже оформить вывеску с пояснением и рекомендациями) что нужно сделать: ввести в учет новое значение (т.е. создать новую запись, содержащую новое актуальное значение) или исправить существующее значение (ошибочное). Здесь оператору должна быть доступна только дата начала срока актуальности. Все сроки актуальности должны быть состыкованы плотно, без нахлёста, плотность стыковки должна поддерживаться даже если оператор позже исправит дату. В теории, в этом случае можно было бы не хранить дату окончания срока актуальности, а вычислять её оконной функцией, но на практике это весьма накладно.

Теперь подошла очередь рассмотреть более интересный случай, как быть, если требуется поддерживать историческое значение сразу нескольких исторических атрибутов какой-то сущности?

Вариант №1

Для каждого исторического атрибута сделать отдельную инфраструктуру: таблица + UI + API.

Рекомендуется применять при частом изменении значений. Есть несколько лайфхаков, которые помогут сделать систему более технологичной:

  • Cделайте универсальную форму для работы с историческими записями, которая может работать с любым типом данных и API.

  • Разместите копию актуальных значений исторических атрибутов в записи основной таблицы, в этом случае обращение к историческим таблицам понадобится только в ретроспективных запросах.

  • Чтобы ретроспективные запросы стали более компактными, можно попробовать собрать все исторические атрибуты в отдельное view или процедуру с параметром, но это может снизить скорость обработки запросов.

Плюсы:

  • Простота реализации.

  • Минимальные издержки для хранения данных.

  • Максимальная понятность для оператора.

Минусы:

  • Порождает большое количество таблиц и соединений в ретроспективных запросах.

  • Для каждого нового исторического атрибута всегда требуется доработка модели данных.

  • Если было изменено несколько исторических атрибутов одновременно и была неверно указана дата ввода в учет новых значений, то для исправления даты потребуется найти и последовательно исправить ошибку несколько раз, для каждого атрибута индивидуально. 

Вариант №2

Сделать одну таблицу для всего набора исторических атрибутов сущности и одну форму. То есть, исторические атрибуты сущности будут располагаться не в отдельных таблицах (как в варианте 1), а в общей. Таким образом для каждой таблицы (сущности) основного учета, где есть исторические атрибуты, понадобится всего 1 историческая таблица, что приведет к некоторой денормализации данных.

Этот вариант более сложный. Рассматривается как промежуточный для перехода к третьему варианту. В этом варианте вы столкнетесь со следующими моментами:

  • Также, как и в варианте 1 нужно разместить копию актуальных значений исторических атрибутов в основной таблице.

  • При исправлении оператором ошибки в исторической таблице нужно исправлять её не только в актуальной записи, но и в более ранних исторических записях на определенную глубину, а именно – до такой исторической записи, в которой значение обновляемого поля отличается от старого (изменяемого) значения.

Плюсы (по сравнению с вариантом 1):

  • Меньше ретроспективных таблиц.

  • Значительно более удобное построение ретроспективных запросов и выше их производительность.

  • Если было изменено несколько исторических атрибутов одновременно и была неверно указана дата ввода в учет новых значений, то исправление даты производится всего в одно действие.  

Минусы (по сравнению с вариантом 1):

  • Больше издержки на хранение данных.

  • Для каждого нового исторического атрибута по-прежнему требуется доработка модели данных, но уже на уровне полей, а не таблиц.

  • Сложнее логика работы с историческими записями в части исправления ошибок.

  • Возможно, смысл формы для работы с историческими записями (наборами атрибутов) будет менее понятен оператору, но тут все зависит от пояснений, они должны быть крайне понятными.

  • Универсальную форму работы с историческими записями сделать сложнее.   

Вариант №3

Организовать хранение исторических записей в таблице основного учета. В этом варианте не требуется создавать исторические таблицы, все данные хранятся в основных таблицах. Ретроспективные запросы не усложняются. Все запросы выполняются максимально быстро, быстрее, чем в варианте 1 и 2. Самый главный плюс – не нужно менять модель данных, если вы захотите какой-то атрибут сделать историческим. Есть в этом варианте и минус – издержки для хранения данных могут быть значительными при частых изменениях исторических атрибутов. Этому варианту присущи такие моменты:

  • Текущие актуальные значения исторических атрибутов теперь будут находится только в основной записи, исторические значения в исторических записях. Т.е. в форме управления историческими записями, последняя историческая запись будет представлена основной записью.

  • Также, как и в варианте 2, при исправлении оператором ошибки (уже любого атрибута) в основной или исторической записи нужно исправлять её ещё и в более ранних исторических записях.

  • Нужно добавить в таблицу специальный атрибут (hid), в котором будет находиться идентификатор (id) основной записи. Атрибут hid нужен, чтобы пометить исторические записи идентификатором основной записи (у основной записи hid = id), и он будет использоваться в ретроспективных запросах вместо id.     

Прочие технические подсказки

Для удобства изложения технических деталей, определим поля, определяющие срок актуальности исторических атрибутов: state_from и state_to и две константы: MIN = 2000.01.01 и MAX = 3000.01.01.

  • Дефолтное значение для state_from рекомендуется задать MIN, для state_to – MAX.

  • Значения MIN и MAX всегда должны присутствовать в пуле исторических записей. В самой ранней исторической записи нельзя изменять state_from (т.е. значение MIN оператор не может изменить). Желание управлять этой датой в первой записи или датой конца срока актуальности говорит о том, что вам нужны свободные периоды (см. начало статьи).

  • В варианте 1 и 2, уникальные индексы: original_id + state_from и original_id + state_to, в варианте 3 – hid + state_from и

    hid + state_to.

  • Когда какая-то сущность создается – не нужно использовать специальную форму для указания значений исторических атрибутов, их можно указывать в общей форме.

  • В теории, можно допустить что некоторые значения будут вводится в учет будущей датой. Но в варианте 3 это нужно исключить, поскольку не существует записи с дублем актуальных значений. Опять же в теории, такую запись можно иметь, но это ещё больше увеличит издержки на хранение данных.

  • При изменении оператором даты state_from в исторической записи (основной записи в т. ч. для варианта 3), необходимо избегать изменения последовательности исторических записей, т.е. нельзя перемещать историческую запись выше и ниже соседних записей.

  • В принципе, если изменение исторического атрибута было ошибочным, то историческую запись нужно удалить, советы по удалению даны ниже.

    Но, намного проще будет запретить удаление исторических записей. Вместо этого, для всей записи и для каждого атрибута сделайте отдельную кнопку – Восстановить значение (чтобы не заниматься копированием вручную). Восстановить значение можно из предыдущей записи. Соответственно, у самой первой записи эти кнопки работать не должны.

  • При удалении исторической записи, а также при изменении state_from необходимо перестыковывать сроки актуальности текущей и предыдущей записи.

  • При удалении актуальной записи, её исторические слепки тоже нужно удалить.

  • Самую раннюю историческую запись или запретите удалять или переносите её state_from в последующую историческую запись.

  • Удаление последней исторической записи (с текущими актуальными значениями) должно приводить к обновлению актуальных значений в основной таблице, а state_to предыдущей исторической записи (которая после удаления станет последней) должен стать равен MAX

    . Для варианта 3, удаление последней записи, в форме исторических записей, (т.е. основной записи) выполняется по-другому, основная запись наследует от последней исторической записи state_from и значения исторических атрибутов, после этого эта историческая запись удаляется. Обратите внимание, в основной форме, запись может быть удалена обычным образом (с каскадным удалением, в т.ч. исторических записей), а в форме управления историческими записями её удаление имитируется, т.е. обрабатывается особым образом.    

Примеры для варианта 3.

Представим, что когда-то была создана запись, тогда у неё state_from будет равно 2000.01.01 и state_to – 3000.01.01. Сегодня требуется актуализировать значение исторического атрибута (выполняется через специальную форму, дата ввода нового значения в учет –

today). В результате должна появиться историческая запись с state_from = 2000.01.01 и state_to = today – 1, а в основной записи будет state_from = today и state_to = 3000. 01.01. Все остальные атрибуты, за исключением id и измененного атрибута, будут такими же, как в основной записи.

Запрос, выделяющий текущие актуальные записи мог бы выглядеть так:

select *
from users
where id = hid

Если сделать view и использовать их в запросах, построенных на актуальных данных (коих большинство), то никаких дополнительных условий, для построения рабочих запросов на актуальных данных, учитывать бы не пришлось.

Запрос с соединением и обращением к историческому периоду мог бы выглядеть так:

select
		*
from
		visits vst
		inner join users usr on usr.hid = vst.user_id 
								and vst.date between usr.state_from and usr.state_to

Ниже приведен пример одновременной комбинации свободных и состыкованных периодов.

Есть таблица group_members в которой задается срок пребывания участника в группе атрибутами from и to (управляемыми оператором) и историческое обеспечение. Требуется определить на дату date состав группы и актуальное значение исторического атрибута status. Делается это так …

select
		*
from
		group_members
where
		date >= start and (date <= finish or finish is null)
		and date between state_from and state_to

Ну вот и все, если кому нужна помощь в проектировании ретроспективной модели welcome.

Зачем нужны модели автомобилей? | spb.media

Фотограф Феликс Хернандез снимает эпичные сцены, используя миниатюрные машины.

Признание: Я люблю работы Феликса и уверен, что остальная команда FStopers со мной солидарна. Впервые столкнулся с ним, когда писал статью о его проекте “Wardrobe” в июле прошлого года. Позже, он выиграл конкурс “Фотограф месяца”, представив вариации своих прекрасных миниатюрных работ. В этом мае мы снова писали о нём, когда Audi наняла его для своей компании новой Q2. Я надеюсь, вы поняли главное – Феликс Хернандез маг и он вернулся.

Феликс назвал свой проект “Знаменитые автомобили” по очевидным причинам. В этой серии он берёт модели знаменитых авто из сериалов и фильмов. Вдохновляется прежде всего тем, чем засматривался в юном возрасте.

“Это дань моему детству, всем машинам из телешоу, которые делали меня счастливыми. Главная идея в этой серии – показать авто как главного героя, чтобы не хотелось смотреть на водителя.”

Первые две съемки Феликса посвящены General Lee из Dukes of Hazard и Echo-1 из Охотников за приведениями.

За этими картинками стоит намного больше, чем просто работа в Фотошопе. Феликс концентрируется на создании “эффектов в камере”, что намного сложнее, чем создавать то, что камера никогда не снимет. Он очень внимателен к цвету и каждую картинку можно оценить от “прикольно” до “ваууу”. 

Хернандез привнёс маниакальный уровень внимания к деталям в своей работе, создавая множество изображений отдельных частей картины, чтобы собрать их в единое целое. Он подвешивает модели на лесках, выдувает дым или пыль из маленьких трубочек или использует электроинструмент для создания искр. Посмотрите бэкстэйджи с его съемок и вы всё поймете. 

Для последних снимков Хернандез взял, наверное, самую известную машину в истории кино – DeLorian из “Назад в будущее”. Как и с другими авто, снимки сделаны в студии в технике “эффект в камере” (мультиэкспозиции) с использованием модели 1:18. Съемка ведётся с на нейтральном “заднике”, техника “световая кисть” совмещается с использованием студийных импульсных источников света.

Конечный результат ошеломляет. Феликс прислал нам немного фото и видео того, как он достигает таких эффектов на снимке. Его техника такова, что каждый фотограф может повторить это у себя дома, но видение и исполнение – то что выделяет Феликса.

Феликс один из ребят в моем списке, с кого не стоит спускать глаз и ждать их следующую “большую вещь”. Его креативный взгляд и способность создавать бесподобные снимки, используя игрушки делает его востребованным. Ждем с нетерпением, чем ты нас ещё удивишь, Феликс!

Оригинал

Порты на компьютере Mac – Служба поддержки Apple (RU)

Если вы не уверены, какой порт использовать с внешним дисплеем, жестким диском, камерой, принтером, iPhone, iPad или другим устройством, настоящее руководство поможет определить назначение каждого из портов по его форме и символу. 

Информация об этих и других типах портов Mac находится в спецификациях для компьютера Mac:

  1. Выберите меню Apple  > «Об этом Mac», дважды щелкните серийный номер, затем нажмите клавиши Command-C, чтобы скопировать его.
  2. Перейдите на страницу «Технические характеристики», щелкните строку «Поиск технических характеристик», нажмите клавиши Command-V, чтобы вставить серийный номер компьютера, а затем щелкните «Поиск».
  3. Щелкните страницу характеристик компьютера Mac.

Thunderbolt 4 (USB-C)

Портами Thunderbolt 4 (USB-C) оснащены следующие модели Mac:

Можно подключать внешние дисплеи и другие устройства с использованием кабеля Thunderbolt 4 , Thunderbolt 3  или USB-C. Можно также подключить зарядный кабель USB-C для зарядки ноутбука или кабель USB-C/Lightning для зарядки iPhone или iPad. Если ваше устройство не подключается к этому порту напрямую, возможно, его удастся подключить с помощью адаптера.

 

Thunderbolt/USB 4

Портами Thunderbolt/USB 4 оснащены следующие модели Mac:

Можно подключить один внешний дисплей и другие устройства с помощью кабеля Thunderbolt 3  или USB-C. Можно также подключить зарядный кабель USB-C для зарядки ноутбука или кабель USB-C/Lightning для зарядки iPhone или iPad.

 Если ваше устройство не подключается к этому порту напрямую, возможно, его удастся подключить с помощью адаптера.

На iMac (24 дюйма, M1, 2021 г.) над каждым портом Thunderbolt/USB 4 имеется символ . Для подключения дисплея используйте любой из портов с символом Thunderbolt .

Thunderbolt 3

Портами Thunderbolt 3 оснащены следующие модели Mac:

  • iMac (с дисплеем Retina 5K, 27 дюймов, 2020 г.)
  • iMac (с дисплеем Retina 5K, 27 дюймов, 2019 г.)
  • iMac (с дисплеем Retina 4K, 21,5 дюйма, 2019 г.)
  • iMac (с дисплеем Retina 5K, 27 дюймов, 2017 г.)
  • iMac (с дисплеем Retina 4K, 21,5 дюйма, 2017 г.)
  • iMac (21,5 дюйма, 2017 г.)
  • iMac Pro
  • Mac Pro (2019 г.)
  • Mac Pro (стоечная модель, 2019 г.)
  • Mac mini (2018 г.)
  • MacBook Air (с дисплеем Retina, 13 дюймов, 2020 г. )
  • MacBook Air (с дисплеем Retina, 13 дюймов, 2019 г.)
  • MacBook Air (с дисплеем Retina, 13 дюймов, 2018 г.)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2020 г., два порта Thunderbolt 3)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2020 г., четыре порта Thunderbolt 3)
  • MacBook Pro (16 дюймов, 2019 г.)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2019 г., два порта Thunderbolt 3)
  • MacBook Pro (15 дюймов, 2019 г.)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2019 г., четыре порта Thunderbolt 3)
  • MacBook Pro (15 дюймов, 2018 г.)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2018 г., четыре порта Thunderbolt 3)
  • MacBook Pro (15 дюймов, 2017 г.)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2017 г., четыре порта Thunderbolt 3)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2017 г., два порта Thunderbolt 3)
  • MacBook Pro (15 дюймов, 2016 г.)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2016 г., четыре порта Thunderbolt 3)
  • MacBook Pro (13 дюймов, 2016 г., два порта Thunderbolt 3)

Используйте эти порты с дисплеями и другими устройствами, которые подключаются с помощью кабеля Thunderbolt 3 или USB-C. Также можно подключить адаптер питания и кабель USB-C для зарядки ноутбука. Если ваше устройство не подключается к этому порту напрямую, возможно, его удастся подключить с помощью адаптера.


Если ноутбук или настольный компьютер Mac имеет несколько таких портов, каждый из них поддерживает Thunderbolt 3 и USB-C.
 

USB 3

Портами USB 3 оснащены следующие модели Mac:

  • iMac (24 дюйма, M1, 2021 г.) с четырьмя портами
  • MacBook (с дисплеем Retina, 12 дюймов, 2017 г.)
  • MacBook (с дисплеем Retina, 12 дюймов, начало 2016 г.)
  • MacBook (с дисплеем Retina, 12 дюймов, начало 2015 г.)

На MacBook используйте этот порт для подключения дисплеев и других устройств, которые подключаются с помощью кабеля USB-C. Также можно подключить адаптер питания и кабель USB-C для зарядки ноутбука. Если ваше устройство не подключается к этому порту напрямую, возможно, его удастся подключить с помощью адаптера.

На iMac (только четырехпортовая модель) используйте порты USB 3 для подключения внешних устройств, подключаемых с помощью кабеля USB-C. Для подключения внешнего дисплея используйте любой из портов с символом Thunderbolt .

HDMI

Следующие модели Mac оснащены портом HDMI:

  • MacBook Pro (2021 г.)
  • MacBook Pro (2012–2015 гг.)
  • Mac mini 2010 г. или более поздние модели
  • Mac Pro, выпущенные в 2013 г., или более поздние модели

Используйте порт HDMI с дисплеями и телевизорами, подключаемыми с помощью кабеля HDMI.
   

SD-карта

Слотом для карт SDXC оснащены следующие модели Mac:

  • MacBook Pro (2021 г. )
  • MacBook Pro (2011–2015 гг.)
  • Mac mini (2011–2014 гг.)
  • Модели MacBook Air (13 дюймов), представленные в период с 2013 г. по 2017 г.
  • Модели iMac (27 дюймов), выпущенные в 2010 г. или позднее
  • Модели iMac (21,5 дюйма), выпущенные в 2010 г. или позднее

Используйте слот для SD-карт с картами SD, SDHC, SDXC, MMC и UHS-II, применяемыми в таких устройствах, как цифровые камеры.
  

Ethernet

Используйте порт Ethernet  с сетями и устройствами, подключаемыми с помощью кабеля Ethernet (RJ45).

На некоторых моделях iMac порт Ethernet расположен на адаптере питания компьютера. Если в вашем адаптере питания нет порта Ethernet, вы можете использовать адаптер Ethernet.

Питание

Используйте порт питания на ноутбуке Mac для подключения компьютера к сети переменного тока с помощью кабеля USB-C/MagSafe 3 и адаптера питания USB-C, адаптера питания MagSafe 2 или адаптера питания MagSafe. Некоторые ноутбуки Mac оснащены отдельным портом для зарядки, а другие используют для зарядки только порты USB-C.

Подробнее об адаптерах питания для компьютеров Mac.

Адаптеры питания MagSafe 2 и MagSafe не совместимы с MagSafe 3.

Аудио

Используйте аудиовыход ( или ) с наушниками, колонками и другими устройствами аудиовывода, которые подключаются с помощью кабеля с разъемом диаметром 3,5 мм. На моделях MacBook Pro 14 и 16 дюймов с процессором Apple можно подключить наушники с высоким сопротивлением к аудиоразъему 3,5 мм.

Используйте аудиовход  с микрофонами или другими устройствами аудиоввода, подключаемыми при помощи кабеля с разъемом диаметром 3,5 мм.

 

Thunderbolt

Портами Thunderbolt или Thunderbolt 2 оснащены следующие модели Mac:

  • MacBook Pro, выпущенные с 2011 по 2015 гг.
  • MacBook Air, выпущенные с 2011 по 2017 гг.
  • Mac mini, выпущенные с 2011 по 2014 гг.
  • iMac, выпущенные с 2011 по 2015 гг.
  • Mac Pro (2013 г.)

Используйте эти порты с дисплеями и другими устройствами, которые подключаются с помощью кабеля Thunderbolt.

Стандарты Thunderbolt и Thunderbolt 2 отличаются от Mini DisplayPort. Форма разъемов одинакова, но кабели и порты маркируются разными символами. Тем не менее, этот порт поддерживает Mini DisplayPort для вывода видео, что позволяет использовать кабель Mini DisplayPort для подключения дисплея Mini DisplayPort.
   

Mini DisplayPort

Портами Mini DisplayPort оснащены следующие модели Mac:

  • MacBook Pro, выпущенные с конца 2008 г. по 2010 г.
  • MacBook Air, выпущенные с конца 2008 г. по 2010 г.
  • Mac mini, выпущенные в 2009 и 2010 гг.
  • iMac, выпущенные в 2009 и 2010 гг.
  • Mac Pro, выпущенные с 2009 по 2012 гг.

Используйте этот порт с дисплеями, которые подключаются с помощью кабеля Mini DisplayPort.

Стандарт Mini DisplayPort отличается от Thunderbolt или Thunderbolt 2 . Форма разъемов одинакова, но кабели и порты маркируются разными символами.
  

FireWire


FireWire 400

FireWire 800

Используйте порт FireWire  с устройствами, подключаемыми с помощью кабеля FireWire 400 или FireWire 800.
  

Дополнительная информация

Информация о продуктах, произведенных не компанией Apple, или о независимых веб-сайтах, неподконтрольных и не тестируемых компанией Apple, не носит рекомендательного или одобрительного характера. Компания Apple не несет никакой ответственности за выбор, функциональность и использование веб-сайтов или продукции сторонних производителей. Компания Apple также не несет ответственности за точность или достоверность данных, размещенных на веб-сайтах сторонних производителей. Обратитесь к поставщику за дополнительной информацией.

Дата публикации: 

Флуоресцентные биосенсоры позволили исследовать процессы, происходящие в нервных клетках во время инсульта

Российские ученые совместно с зарубежными коллегами создали новые технологии, позволяющие изучать метаболизм нервных клеток в реальном времени прямо в мозге животных. Они опробовали свои разработки на модели ишемического инсульта у крыс: флуоресцентные биосенсоры, гены которых были доставлены в клетки мозга с помощью вирусов, чутко реагировали на изменение рН и содержание активных форм кислорода внутри нейронов. Новый метод позволит получать данные о работе клеток мозга в норме и патологии в естественном для них окружении. Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы на страницах журнала Redox Biology.

Ишемический инсульт — одна из главных причин смерти и инвалидности в современном мире. Заболевание возникает при закупорке сосудов головного мозга, причиной которой могут быть патологии сосудов, изменения свойств и состава крови, отрыв тромбов, травмы. В результате участок мозга не получает достаточно кислорода, развивается ишемия и, если быстро не принять меры, клетки погибают.

«Несмотря на внушительный объем экспериментальных данных, полученных за последние десятилетия, биологам и медикам по-прежнему не хватает информации о молекулярных механизмах патогенеза инсульта для создания эффективной терапии. Например, принято считать, что окислительный стресс в клетках, то есть усиленная продукция активных форм кислорода (АФК), является главным повреждающим фактором в острой фазе инсульта, но ученые регулярно предлагают все новые механизмы повреждения клеток. При том, и, на наш взгляд, это ключевой момент, до недавнего времени не было возможности напрямую показать саму динамику окислительного стресса именно в тканях мозга экспериментального животного, у которого развивается ишемический инсульт. Это касается не только АФК, но и других биохимических параметров. Разработанные нами технологии позволяют следить за внутриклеточными изменениями в мозге лабораторных животных, начиная с первых секунд патогенеза», — рассказывает Дмитрий Билан, кандидат биологических наук, руководитель группы метаболических основ патологии ИБХ РАН.

Из модели в кондитеры: как изменилась жизнь хабаровчанки в декрете

Хабаровский кондитер рассказала «МК в Хабаровске», как добиться успеха в декрете. 

МОЕ ТЕЛО ПРЕКРАСНО

– Катя, ты раньше часто участвовала в фотосессиях и довольно откровенных. Расскажи, как тебе в роли модели было тогда? Может какие-то интересные моменты запомнились.

– Я всегда отлично чувствовала себя в роли модели в любых образах и обстоятельствах. Считаю, что наше тело прекрасно и надо уметь его показывать. Самой яркой была сьемка в лесу поздней осенью, почему-то хорошо запомнилось задача – лежать голышом в листве на холодной земле.

А еще вспоминаю, как мы снимали «будуар» и кому-то пришло в голову снять кадры с радужным зонтом прямо на улице в центре города, мы тогда все высыпали из квартиры, я прямо в нижнем белье, фотографы с аппаратурой. Вокруг останавливались машины, пришлось прямо-таки спасаться от добровольцев помочь нам.

В роли модели Фото из архива Екатерины

– Были ли предложения сделать карьеру модели?

– Предложений было много, но в основном, это были не большие проекты. Я немного попробовала быть моделью, когда участвовала в хабаровском конкурсе «Ты Уникальная». Он связан с модельной школой, и мы изучали все, что изучают ее ученицы, только в ускоренном темпе.

Есть мнение, что многие девушки снимаются, чтобы победить свои комплексы. Это так? Ты считаешь себя привлекательной?

В роли модели Фото из архива Екатерины

– Комплексов у меня по этому поводу не было, знаю свои плюсы и знаю минусы. Но я уверена, что мое тело прекрасно в каждый отрезок жизни по-своему.

– Кем мечтала стать в детстве? Кем хотели видеть тебя твои родители?

– Хотела стать художником и парикмахером. Потом мечтала быть дизайнером. Родители не разрешили и отправили учиться на экономиста. Как итог, учеба не продвинулась дальше второго курса.

ПРИЗВАНИЕ

– Сейчас ты мама в декрете, и ты становишься уже популярным кондитером в Хабаровске? Почему не блогер, например, как сейчас модно?

Антигравитационный торт Фото из архива Екатерины

– Я мама, кондитер, немного блогер. В скором времени, когда разрешит врач, еще и человек, активно занимающийся спортом, и еще много-много всего. Но кондитер – это скорее призвание, которое нашло меня даже больше, чем я его.

Где ты обучалась кондитерскому искусству, как это было? И когда ты успеваешь готовить свои шедевры с двумя детьми?

– Я училась и учусь в онлайн школах сразу нескольких топовых кондитеров страны. В планах еще изучить многое и кажется, что это бесконечно. Успеваю я все благодаря, во-первых, своей семье. Меня очень поддерживает мой муж и дочь, а во-вторых, благодаря упорству. Если что-то не выходит, встаю в пять утра и иду делать, чтобы в дальнейшем все было отточено и получалось сразу. На каждый день у меня составлен график таким образом, чтобы я успевала побыть с детьми, сделать с ними все наши общие дела и в перерывах приготовить несколько заказов за день.

Фото из архива Екатерины

– Что выпекаешь? Есть какие-то уникальные сладости, которые не продают в Хабаровске?

– Все сладости, которые я готовлю уникальны. Так уж вышло, что я нашла свое призвание и каждый десерт, за который берусь, получается лучше, чем у кого-либо. А вообще, конечно, ассортимент сладостей в моем арсенале уже настолько широк, что там найдется для любого заказчика свой собственный вкус и продукт.

КОНКУРЕНТАМ БУДЕТ ГРУСТНО

– Хотела бы открыть свою кондитерскую или может ресторан?

– Я очень долгое время работала в общепите, как линейный персонал и как руководящий около восьми лет, и знаю эту «кухню» от и до. Мне очень часто говорят, что пора открывать кофейню. Думаю, что решусь, когда сложатся звезды и я пойму, что пора, но, когда я решусь, конкурентам будет очень грустно.

В роли модели Фото из архива Екатерины

– Муж, семья поддерживают тебя?

– Рядом со мной те люди, благодаря которым я там, где есть сейчас. Это мой тыл, опора и поддержка на 100%. Муж, если нужно, встанет ночью и пойдет помогать мне доделывать заказ, который я не успеваю сама сделать или поедет после рабочего дня за коробкой в магазин, потому что мне это важно. Кстати, он же занимается доставкой десертов, когда у него есть время вне работы. Когда я пришла к нему и сказала – «Я хочу быть кондитером». Он ответил – «Бери сколько нужно денег и иди пробуй, все получится». И он, и дочь оценивают каждый мой новый проект, новое изделие с максимальным восторгом и поддержкой, а мне это безумно важно.

В роли модели Фото из архива Екатерины

 – И все-таки, есть желание вернуться в модели в будущем?

– Зарабатывать на этом деньги – нет. Сниматься «будуар» или «ню», не позволю себе в статусе жены и мамы, а вот какие-то экстравагантные и провокационные съемки – пожалуйста, всегда буду рада поддержать интересную идею.

 

Технические характеристики и системные требования Windows 11

(Еще не выпущена)
Подсистема Windows для Android™
Программы доступны в магазине Amazon Appstore. Дополнительные требования будут сообщаться по мере развертывания продукта в определенных регионах.
Поддержка 5G требуется наличие модема, поддерживающего 5G, где это доступно.
Автоматический HDR требуется наличие монитора с поддержкой HDR.
BitLocker to Go необходимо USB-устройство флеш-памяти (только в Windows Pro и более поздних выпусках).
Клиент Hyper-V требуется наличие процессора с возможностями преобразования адресов второго уровня (SLAT) (доступен в Windows Pro и более поздних выпусках).
Кортана требуются микрофон и динамик. В настоящее время голосовой помощник доступен в Windows 11 на территории Австралии, Бразилии, Великобритании, Германии, Индии, Испании, Италии, Канады, Китая, Мексики, США, Франции и Японии.
DirectStorage требуется твердотельный диск SSD формата NVMe для хранения и запуска игр, в которых используется драйвер “Standard NVM Express Controller” и графический процессор с поддержкой DirectX12 и шейдерной модели 6.0.
DirectX 12 Ultimate доступно только для совместимых игр и видеоадаптеров.
Presence (определение присутствия) требуется датчик, который может определять расстояние от устройства до человека или намерение взаимодействовать с устройством.
Intelligent Video Conferencing требуется наличие видеокамеры, микрофона и динамика (аудиовыход).
Multiple Voice Assistant (MVA) требуется наличие микрофона и динамика.
Закрепление в три столбца требуется экран с шириной не менее 1920 эффективных пикселей.
Включение и отключение звука на панели задач требуется наличие видеокамеры, микрофона и динамика (аудиовыход). Для работы глобального включения/выключения звука приложение должно быть совместимо с функцией.
Spatial Sound (пространственный звук) требует наличия вспомогательного оборудования и программного обеспечения.
Microsoft Teams требуется наличие видеокамеры, микрофона и динамика (аудиовыход).
Сенсорный ввод требует наличия экрана или монитора с поддержкой мультисенсорного ввода.
Двухфакторная аутентификация требует использования ПИН-кода, биометрической проверки (сканера отпечатков пальцев или инфракрасной камеры с подсветкой) либо телефона с возможностями Wi-Fi или Bluetooth.
Голосовой ввод требует наличия ПК с микрофоном.
Wake on Voice (пробуждение голосом) требует поддержки модели электропитания Modern Standby и наличия микрофона.
Wi-Fi 6E требует нового оборудования и драйвера WLAN IHV, а также точки доступа / маршрутизатора с поддержкой Wi-Fi 6E.
Windows Hello требует наличия камеры, настроенной для съемки в ближнем инфракрасном (ИК) диапазоне, или сканера отпечатков пальцев для биометрической аутентификации. Устройства без биометрических датчиков могут использовать аутентификацию Windows Hello с помощью ПИН-кода или поддерживаемого Майкрософт портативного ключа безопасности.
Windows Projection необходим видеоадаптер с поддержкой Windows Display Driver Model (WDDM) 2.0 и адаптер Wi-Fi с поддержкой Wi-Fi Direct.
Приложение Xbox требует наличия учетной записи Xbox Live, которая доступна только в некоторых регионах. Самую актуальную информацию о доступности можно найти в разделе Поддерживаемые Xbox Live страны и регионы. Для некоторых функций в приложении Xbox потребуется активная подписка Xbox Game Pass (приобретается отдельно). Подробнее о подписке Xbox Game Pass.

Модели климатической политики должны реально рассказывать о людях. Вот как

Рабочий ухаживает за плавучей панелью солнечных батарей у северного побережья Сингапура Фото: Рослан Рахман / AFP via Getty

Политическая поддержка декарбонизации мировой экономики находится на рекордно высоком уровне. Хорошая новость заключается в том, что около двух третей выбросов углерода приходится на страны, взявшие на себя обязательство достичь «чистого нуля» к середине века – они стремятся сократить выбросы парниковых газов и улавливать столько же, сколько они выбрасывают 1 .Плохие новости? В компьютерных моделях, которые аналитики используют для оценки маршрутов для достижения таких целей, отсутствует решающий фактор: политика.

Эти «модели комплексной оценки» (IAM) сочетают в себе идеи климатологии и экономики для оценки того, как промышленные и сельскохозяйственные процессы могут быть преобразованы для решения проблемы глобального потепления. В них заложены знания о технологиях, таких как экологически чистые электростанции и стоимость электромобилей. Таким образом, IAM позволяют исследователям исследовать, например, как налог на углерод может привести к значительному сокращению выбросов 2 или как стремление декарбонизировать транспортный сектор может сместить инвестиции в более экологичные виды топлива и электричество.

И все же модели излишне абстрактны. Они не характеризуют трудных компромиссов, с которыми сталкиваются политики, когда они должны отвечать избирателям или корпоративным лидерам, которые должны привлекать инвесторов. Например, во Франции предложенное повышение налога на топливо в 2018 году стало одной из причин крупных протестов. В результате правительство отказалось от ключевого элемента своей климатической политики. Опасаясь последствий выборов, многие политики во всем мире теперь уклоняются от налогов на выбросы углерода и других рыночных стратегий.Вместо этого они в значительной степени полагаются на инструменты регулирования, такие как стандарты экономии топлива, которые делают стоимость такой политики менее заметной для общественности и дают политикам больше контроля над тем, кто оплачивает счет 3 .

История политики – это не просто история консерватизма и уклончивости. Поддержка действий может радикально измениться в результате успеха. Текущие IAM также не могут уловить эту динамику. Например, субсидии на ветровую и солнечную энергию ускорили внедрение, снизили затраты и создали отрасли, которые изменили ситуацию в пользу увеличения инвестиций в возобновляемые источники энергии.

Для разработки политически устойчивых стратегий лицам, принимающим решения, необходимо понимать, как климатическая политика создает победителей и проигравших. Это означает переход IAM от универсальных моделей к набору индивидуальных, каждая из которых настроена на конкретную цель и аудиторию. Например, переговорщик на конференции по изменению климата COP26 в Глазго, Великобритания, в ноябре этого года может захотеть понять, как политика международной торговли влияет на глобальные выбросы. Однако национальному директивному органу может потребоваться уравновесить попытки обезуглероживания транспортной инфраструктуры и предвыборные обещания, которые они дали рабочим автомобильного завода в своем округе.

В качестве первого шага мы – группа политэкономов и специалистов по IAM – определили восемь ключевых областей, в которых знания наших дисциплин могут улучшить актуальность моделей для реальной политики и выбора инвестиций (см. «Восемь идей политической экономии»). . Мы также оценили многочисленные потенциальные реформы (полный список из 11 реформ см. В разделе «Как улучшить модели» и «Дополнительная информация»), чтобы исследователи могли изучить компромиссы между упрощением моделей и их большей полезностью для принятия реальных решений.

Источник: Анализ авторов

Стимулы и компромиссы

Подобно многим экономическим инструментам, разработанным несколько десятилетий назад, IAM построены на упрощенной логике: люди являются рациональными оптимизаторами ограниченных ресурсов. «Агенты» принимают решения, которые максимизируют выгоды для страны или общества 2 . Корректировка цен – например, налог на выбросы углерода – или ограничения на загрязняющие технологии изменяют стимулы агентов, вызывая изменения в поведении, которые изменяют экономику и выбросы 4 .

На самом деле человеческий выбор – это более мрачная смесь неправильного восприятия и упущенных возможностей, ограниченная решениями других. Исследователи в области социологии, психологии и организационного поведения давно изучают поведение людей. Они исследуют, почему люди придерживаются старых, знакомых технологий, даже когда, например, новые намного лучше. Такого рода исследования также могут объяснить, почему страсть массовых движений, таких как глобальное движение против климатических забастовок, «Пятница ради будущего», трудно понять, основываясь только на индивидуальных затратах и ​​выгодах, но это может иметь сильное влияние на политику.

Чтобы IAM отражали социальные реалии и возможности, нужно обратиться к области политической экономии. Это изучает, как политические институты влияют на то, кто выигрывает и проигрывает от политики, что может иметь большое влияние на приемлемость этой политики. Многие из необходимых анализов политической экономии являются количественными и в той или иной степени легко адаптируются для использования в IAM. Действительно, некоторые исследования начали прокладывать путь. Например, они исследуют, как политические разногласия могут повысить стоимость декарбонизации, отсрочив принятие политических мер 5 .Другие смотрят на то, как различия в качестве управления влияют на размер и распределение затрат на политику 6 . Третьи спрашивают, как восприятие риска может заставить инвесторов сосредоточиться на краткосрочной перспективе 6 , 7 . Это плохая новость для политики в области климата, потому что для большинства действий требуется долгосрочный план, по которому можно окупить стоимость нового оборудования.

Восемь идей политической экономии

Данные повышают релевантность моделей для выбора политики и инвестиций.

• Доступ к капиталу может быть ограничен инвесторами, не склонными к риску, которые опасаются непредсказуемых изменений в политике, препятствующих переходу на низкоуглеродные источники энергии.

• На дизайн и тип инструмента политики, например, субсидировать ли зеленые технологии или отрасли, загрязняющие налоги, может влиять мобилизация групп интересов.

• Углеродная блокировка и замораживание энергетических активов, основанных на ископаемом топливе, может ограничить степень отклонения выбросов от их предыдущей траектории без вмешательства, которое может ослабить влияние действующих загрязнителей.

• Различные экономические, расовые и религиозные группы несут неравные затраты и выгоды от политики в области климата, что может повлиять на моральную и политическую приемлемость политики.

• Общественное мнение может способствовать более активным действиям по борьбе с изменением климата.

• Доверие к политическим институтам или его отсутствие может повлиять на готовность общественности поддержать действия по сокращению выбросов.

• Торговая и инвестиционная политика может расширить рынки для новых зеленых технологий, что приведет к снижению затрат и большей политической поддержке.

• Компетенция правительства влияет на способность государства вмешиваться в дела рынков, делать выбор и изменять стоимость размещения капитала.

Улучшения модели

Мы выделили восемь политико-экономических идей, которые совпадают с важными политическими дебатами и могут быть включены в IAM. Они варьируются от количественной оценки политического воздействия выброшенных на мель активов ископаемого топлива до описания того, как уровень доверия к государственным учреждениям может повлиять на общественную поддержку климатической политики.Мы согласовали этот список, проведя широкий обзор подходов, группируя и оценивая их в процессе разработки, комментирования и группового обсуждения (см. Дополнительную информацию).

В нашем анализе мы сосредоточились на трех сообществах политиков, принимающих решения, которым такая информация может оказаться полезной. Во-первых, это те, кто хочет более точных прогнозов о том, что может произойти в мире в целом, например о будущей траектории и влиянии глобальных выбросов. Сюда входят аналитики, которые планируют долгосрочные стратегии адаптации и которым необходимо знать, насколько серьезными могут быть изменения климата.Во-вторых, те, которые разрабатывают международные соглашения. Они ищут дипломатические стратегии, которые максимально ограничивают глобальное потепление и имеют шанс с политической точки зрения быть принятыми. В-третьих, те, кто разрабатывает политику внутри страны. Эта группа играет ключевую роль в глубокой декарбонизации, потому что ее члены превращают стремление к сокращению выбросов в местную реальность.

Рассмотрим одну из центральных задач этой эпохи: сокращение экономического неравенства. То, как решается эта социальная цель, может иметь глубокие моральные и политические последствия для климатической политики.Декарбонизация, по большей части, будет дешевле для тех, у кого есть доступ к недорогому капиталу, а это неравенство связано со многими неравенствами доходов, расы и возможностей.

Или рассмотрим политику деглобализации, при которой такие институты, как Всемирная торговая организация, основанная на послевоенном идеале открытых границ, находятся под угрозой. Понимание того, насколько далеко заходит национализм и его последствий для затрат на экологически чистые технологии, стало важным для политиков.Реальность такова, что многие из революций, которые вселяют надежду на доступную декарбонизацию, такие как дешевые солнечные элементы и батареи, резко упали в цене благодаря глобальной торговле и инвестициям 8 .

Смягчение последствий изменения климата и адаптация к ним влияют на повседневную жизнь людей, и модели должны лучше отражать это. Фото: Sia Kambou / AFP via Getty

Помня о возможности систематического понимания этих закономерностей, мы определили конкретные области, в которых улучшения в моделях были бы полезны (см. Дополнительную информацию).Например, мы рассмотрели, как развитие новых теорий 9 международной торговли помогло объяснить направление и политическую стабильность международной торговой политики. Они показали, как снижение тарифов может создать местных победителей (и проигравших). Это изменило коалиции в поддержку торговли, инвестиций и других признаков глобализации. Такое мышление является отрезвляющим напоминанием о том, что международная политика может выходить за рамки, вызывая негативную реакцию внутри страны, которая снижает поддержку глобальных коллективных действий.При правильной основе аналогичные концепции могут быть полезны для изучения декарбонизации в эпоху деглобализации.

Мы рассматривали большие и маленькие изменения в кодировании, от добавления новых факторов и весов в функции или вычислений с различным географическим и временным разрешением до включения новых наборов данных. По каждому из них мы оценили, насколько реформа может повысить ценность для лиц, принимающих решения, и осуществимость ее реализации. Возможность моделирования также варьируется для решений в разных масштабах из-за требований к данным и вычислительных потребностей.(Мы также оценили нашу уверенность в присвоении этих оценок; см. Дополнительную информацию.)

Этот подход определил приоритетные области, в которых IAM могут быть готовы к изменениям: легкие победы, а также более сложные, стоящие усилий (см. «Как улучшить модели» и Дополнительная информация). Потенциальная реформа, имеющая отношение к национальным политикам, состоит в том, чтобы перекодировать модели таким образом, чтобы они показали, как декарбонизация может непропорционально повлиять на расходы групп с низкими доходами в стране. Реформа, ценная для разработчиков международной политики, заключается в том, чтобы показать, как открытость для трансграничной торговли снизит стоимость ключевых низкоуглеродных технологий.Это, в свою очередь, может облегчить создание и удержание политических коалиций, необходимых для продвижения климатической политики.

Мы не первые, кто подчеркивает ограничения IAM. Многие люди призывают к большей реалистичности климатических моделей и справедливо ставят под сомнение их чрезмерное использование 4 , 10 . Но политикам срочно нужны более совершенные инструменты. Наш анализ показывает, что практические улучшения моделей могут принести реальную пользу.

Путь вперед

Пока аналитики и исследователи обсуждают и проверяют эти идеи, становятся очевидными две вещи.

Во-первых, правильный выбор зависит от аудитории. Реформы IAM стоят усилий только в том случае, если они помогают лицам, принимающим решения. Это связано с тем, что большие изменения часто затрудняют определение факторов, действительно влияющих на результаты. С заинтересованными сторонами следует консультироваться при формулировании и представлении проблем, а не только после завершения разработки модели и получения результатов.

Во-вторых, для успеха потребуется новое сотрудничество и финансирование. Для реформирования моделей потребуются команды ученых, которые привязаны к IAM (со знанием того, что выполнимо) и привязаны к социальным наукам (осознают, что важно).Мы считаем, что эти усилия должны быть направлены на привлечение политологов и политически мыслящих экономистов 11 . Это потребует смирения и гибкости от моделистов, которые должны признать, что их взгляды в других дисциплинах будут рассматриваться как узкие и часто непривлекательные.

Некоторые из этих работ уже начались. Европа – многообещающее место для тестирования нового поколения IAM. Под лозунгом «Зеленого курса Европы» идут огромные капиталовложения в декарбонизированную промышленную политику в масштабах всего континента.Это создаст новые отрасли и новую политику в регионе и в ключевых секторах, таких как нефть и газ. Континент вкладывает значительные средства в отрасли будущего, такие как улавливание и хранение углерода, водород и электричество (что, вероятно, станет победителем при глубокой декарбонизации).

Такое сотрудничество часто встречается в естественных науках. Здесь распространены статьи с несколькими авторами, которые отражены в структуре вознаграждения. К сожалению, такой подход более рискован во многих социальных науках, включая политологию, особенно для молодых ученых, ищущих продвижения по службе.Потребуется осторожность, чтобы получить преимущества, которые считаются ценными в каждой области. Специальное наставничество для начинающих академиков потребуется, чтобы убедиться, что энтузиазм в работе над проблемой века не отвлекает их от того, что необходимо для профессионального успеха. К каждой дисциплине нужен свой подход. Решения давно пора.

Требуются модели

| Требуются мужские и женские модели

ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ ВСЕ ВОЗРАСТЫ, РАЗМЕРЫ И РОСТ

ведущих мировых модельных агентств готовятся к отличному сезону моделирования и моды в 2020 году!

Новые мужские модели , женские и детские модели востребованы модельными агентствами по всему миру.Если вы когда-нибудь мечтали стать моделью или хотите расширить свое представительство, сейчас отличное время для начала!

Для моделей, обнаруженных через ModelScouts.com , заказаны работы по моделированию для всех основных клиентов, включая:

Vogue, Glamour, Cosmopolitan, Elle, Amica, GQ, Esquire, Seventeen, Women’s Wear Daily, Cosmo Girl, Elle Girl, Gear, Marie Claire, W, Harper’s Bazaar, и работали для самых престижных клиентов, включая: Джорджио Армани, Prada, Marc Jacobs, Givenchy, Versace, Abercrombie & Fitch, Dolce & Gabbana, Christian Lacroix, Bagley Mischka, Dior, Gucci, Chanel, Bill Blass, Valentino, Galiano, Yves St Laurent, Louis Vuitton, Clairol, Pantene, Пруды, Матрица, Нейман Маркус, Сакс Пятая авеню, и Холт Ренфрю.

НАШИ МОДЕЛИ РАБОТАЮТ ДЛЯ КРУПНЫХ КЛИЕНТОВ

Когда вы станете моделью ModelScouts.com, вы получите доступ к агентам и скаутам из более чем 250 ведущих модельных агентств, включая:

Elite Models, IMG Models, One Management, Ford Models, Next Models, New York Models, Women, Marilyn’s, Metropolitan Models, Агентство Карин, Wilhelmina Models, Click Models, Модели Лос-Анджелеса, Модели Отто, Модели боссов, Модели Fusion, Основные Models, Fashion Management, WhyNot, Models 1, Louisa Models, Vivien’s, Cinq Deux Un, Team, Image, Satoru, PT Models, Diva, FMI, и многие другие.

Чтобы попасть на разведку, просто создайте профиль своей модели и загрузите свои фотографии (снимки подойдут). Ваши фотографии будут просматривать лучшие агенты и скауты, и вы получите от них ответы в течение десяти рабочих дней, если выберете нашу услугу отправки фотографий и годовой профиль.

Приветствуются люди любого возраста, роста и роста. Опыт не требуется.

Потребность в моделях этических данных для комплексного обмена данными

Ноутбук и скачать файл

Растет понимание того, что анализ данных о пациентах может существенно улучшить уход за пациентами и разработку новых лекарств.В то же время признается, что обмен данными о пациентах должен сочетаться с прозрачностью и этическим подходом.

Таким образом, для систем здравоохранения становится настоятельной необходимостью формировать партнерства по обмену данными, которые позволяют анализировать обезличенные клинические данные при эффективной и всесторонней защите информации о пациентах. В прошлом эти две цели часто рассматривались как взаимоисключающие, но новые возникающие модели этического партнерства отвечают обоим чаяниям. В США по праву уделяется повышенное внимание использованию данных крупными технологиями, особенно медицинских данных.Так что для примеров моделей этических данных, которые подчеркивают прозрачность и защиту пациентов, может быть полезно поискать за границей.

США в целом отстают от своих европейских коллег в защите данных и конфиденциальности потребителей (в том числе пациентов). В сфере здравоохранения закон HIPAA, принятый почти три десятилетия назад при администрации Клинтона, остается основным защитником прав пациентов на неприкосновенность частной жизни. Поскольку в последние годы Европа сделала ставку на конфиденциальность и защиту потребителей, этические модели обмена данными были более тщательно изучены и привлекли больше внимания и инвестиций.В результате стали лучше понятны передовые практики этического управления данными, и появились некоторые очень успешные подходы.

Одна британская модель родилась из задачи поиска этичной, прозрачной модели для анализа данных из национализированной системы здравоохранения Великобритании NHS для поддержки исследований в области наук о жизни. Больницы NHS, которые работают достаточно автономно в рамках национальной системы, хотели внести свои данные о пациентах в дело продвижения потенциально спасающих жизни исследований, но были обеспокоены возможностью такого сотрудничества для раскрытия защищенной информации о пациентах.Многие из этих больниц приняли модель партнерства, которая не только добавила дополнительные уровни защиты конфиденциальности, но и повысила исследовательскую ценность их данных, позволяя им сохранять контроль над тем, как эти данные используются. У них есть право голоса в том, как, почему, когда и где анализируются данные.

Сложный клинический искусственный интеллект (ИИ) является важной технологией для успешных моделей этического обмена данными. Он поддерживает получение ценной информации и предоставление быстрых ответов на вопросы исследования без обмена базовыми данными.Эта технология позволяет системам здравоохранения выполнять свои этические обязанности по защите прав пациентов, при этом эффективно поддерживая жизненно важные медицинские исследования, ведущие к новым открытиям, лекарствам и методам лечения.

Клинический искусственный интеллект может в конечном итоге сделать больше, чем просто реализовать те принципы этического обмена данными, которые предпочитают системы здравоохранения США. Это также может быть более эффективной моделью для стимулирования медицинских инноваций. Во-первых, эти модели создают гораздо более активное партнерство между поставщиками услуг и исследователями, что может иметь глубокое влияние на то, как исследовательское сообщество думает о болезни и лечении пациентов.Например, , нефролог системы здравоохранения, разрабатывающий клинические алгоритмы для более точного прогнозирования хронического заболевания почек, мог бы поделиться неидентифицированными данными и сведениями о клинических путях с медико-биологической компанией, разрабатывающей терапевтическое средство для замедления прогрессирования ХБП. Или руководитель врача, работающий над выявлением новых биомаркеров сердечной недостаточности, мог бы объединить исследовательские усилия с биотехнологической фирмой, также работающей над целевыми лекарствами для групп пациентов с ХСН.

Модели этического обмена данными также могут использоваться самими поставщиками, чтобы улучшить и ускорить доступ к информации, полученной на основе их данных, и помочь напрямую информировать и направлять уход за пациентами.

Правильный подход может укрепить доверие во всей системе – для систем здравоохранения, пациентов, которых они обслуживают, и компаний, работающих в области биологии, с которыми они сотрудничают. Поскольку эта тенденция продолжает усиливаться, внимание к этическим моделям и прозрачное принятие и исполнение этих подходов станут нормой.

Фото: Eichinger julien, Getty Images

границ | 3D-модели рака: потребность в сложной строме, компартментализации и жесткости

Введение

Биоинженерия гуманизированных 3D-моделей рака в конечном итоге заменит потребность в моделях на животных (Kimlin et al., 2013). Это важная цель с точки зрения концепции 3R (замена, сокращение и уточнение) для проведения более гуманных исследований на животных (Díaz et al., 2020). Растет осознание того, что культивирование клеток в 2D-монослоях не полностью воспроизводит непосредственное пространственное, клеточное, растягивающее и химическое окружение очень сложных опухолей и их стромы (Valkenburg et al., 2018). Все больше внимания уделяется использованию различных подходов к биоинженерным 3D-моделям, чтобы лучше понять рост опухоли.Эти модели дают возможность смоделировать не только саму опухолевую массу, но и окружающую строму, что играет важную роль в продвижении и управлении инвазией рака (Weigelt et al., 2014). Этот обзор направлен на то, чтобы очертить преимущества и ограничения различных 3D-моделей, используемых в настоящее время, при изучении того, как строма опухоли, в частности, может быть сконструирована так, чтобы быть биомиметической и тканеспецифичной.

Типы 3D-моделей рака и строма опухоли

Как показано на рисунке 1, существует ряд инженерных подходов, применяемых для моделирования рака в 3D, с целью увеличения и точного моделирования биомиметической сложности (Pampaloni et al., 2007). Критическим аспектом этих моделей является точная компартментализация как опухоли, так и стромы при создании границы, позволяющей межклеточные взаимодействия и клеточную миграцию между этими компартментами (Truong et al., 2016). Чтобы достичь четкой компартментализации, ECM должен быть способен имитировать и воспроизводить биомеханические свойства нативной ткани или органа, поскольку это важно для прикрепления клеток в каждом конкретном компартменте (Lam et al., 2014). Необходимо исключить контакт с небиомиметическим пластиком для культивирования тканей и добиться хорошей проницаемости для кислорода и питательных веществ.

Рисунок 1. Описание основных 3D-моделей, используемых в настоящее время для моделирования рака и раковой стромы. Они представлены с возрастающей биомимикрией и сложностью, делая модели PDX и in vivo золотым стандартом.

Сфероиды и висячие капли

Сфероиды представляют собой скопления раковых клеток, выращенных на планшетах для культивирования тканей с низким прикреплением. Это образование позволяет раковым клеткам находиться в непосредственной близости друг от друга в трехмерной конфигурации, поскольку они сформировали «массу», и это обеспечивает якорь для накопления генерируемого клетками коллагена (de Angelis et al., 2018). Однако внутри сфероидных образований важные аспекты среды опухоли не воспроизводятся из-за отсутствия стромальных клеток и связанных с ними воздействий. Основными преимуществами сфероидов и висящих капель являются их низкая стоимость, высокая производительность, воспроизводимость и простота использования (Lucendo-Villarin et al., 2020). Сфероиды также демонстрируют образование градиента кислорода, где гибель клеток наблюдается в ядре, где гипоксия наиболее высока. В то время как проницаемость для питательных веществ и кислорода высока на поверхности сфероида, из-за прямого контакта с питательной средой нет места для компартментов стромы и, следовательно, ограничены взаимодействия опухоль-строма, за исключением случаев совместного культивирования в пределах реального сфероида (Яковец и другие., 2019). Кроме того, отсутствует внеклеточный матрикс, имитирующий биомеханические свойства нативной ткани, в частности, по своей природе жесткой опухолевой ткани. Клетки могут по-прежнему иметь пластиковый контакт тканевой культуры с пластинами с низким уровнем прикрепления, поскольку для них нет коллагена, к которому они могли бы прикрепиться. Самым большим ограничением является то, что, поскольку не существует компартментализации между раковыми и стромальными клетками, даже в рамках совместной культуры, расстояние инвазии в сфероиде невозможно измерить. Тесно связанный со сфероидами подход висящей капли.В этом методе используется растягивающая сила капли среды для выращивания, чтобы заставить клетки сгруппироваться вместе в сфероидальное образование (Aijian and Garrell, 2015). Этот метод также имеет те же ограничения, что и выращенные сфероиды с низким прикреплением пластин.

Матригель

® и гидрогели

По мере того, как мы переходим к более сложным 3D-моделям, биологические каркасы, такие как децеллюляризованные матрицы, Matrigel ® и коллаген, используются для обеспечения внеклеточного матрикса (Tanner and Gottesman, 2015) для заселения раковых клеток с целью достижения биомимикрии для начальная раковая масса.Помимо коллагеновых гидрогелей, существует также ряд благоприятных биоматериалов для воссоздания внеклеточного матрикса аналогичным образом, таких как децеллюляризованная ткань человека, трехмерные гидрогели с биопечатью (Mollica et al., 2019), гидрогели, напечатанные на гиалуронане, которые настраиваются с точки зрения жесткости ( Bonnesoeur et al., 2020) и самособирающиеся пептидные гидрогели (Yang et al., 2020). Это позволяет совместно культивировать со стромальными клетками, а также включать химические факторы и белки внеклеточного матрикса (Nyga et al., 2011).Хотя эти модели можно оптимизировать для повышения производительности и, как правило, иметь хорошую проницаемость для питательных веществ и кислорода, они могут быть дорогостоящими. В частности, Matrigel ® также известен большой вариабельностью от партии к партии с точки зрения добавленных компонентов ECM. Хотя в Matrigel ® особенно хорошо растут первичные раковые клетки, этот коктейль белков базальной мембраны, первоначально извлеченный из саркомы мышей Энгельберта – Холма – Роя, приносит с собой большую неопределенность. Хотя точного рецепта для Matrigel ® не существует, его общий состав определяется как 60% ламинина, 30% коллагена IV и 8% энтактина.В дополнение к этому ряд факторов, способствующих росту опухоли, таких как TGF-b, EGF и VEGF, добавляется в неизвестных концентрациях, что делает их источником высокой вариабельности экспериментальных результатов (Hughes et al., 2010). Трудно получить отчетливые компартменты опухоль-строма с такой низкой плотностью матрикса. Некоторые могут также возразить, насколько важна имплантация опухолевых клеток в матрицу базальной мембраны, когда человеческая ткань состоит в основном из коллагена типа I (von der Mark, 2006), а также протеогликанов, гликозаминогликанов и других важных фибриллярных и нефибриллярных компонентов внеклеточного матрикса. (Теохарис и др., 2003).

Органоиды самосборные, поток и орган на кристалле

Самособирающиеся органоиды, первоначально использовавшиеся для исследования стволовых клеток, были использованы для исследований рака. Биореакторы и проточные системы используются для принуждения клеток к образованию (Boj et al., 2015). Это позволяет использовать совместные культуры и воссоздавать условия давления интерстициальной жидкости. Компартментализация достижима в этих типах моделей и может быть создана граница опухоль-строма. Qin et al.(2020) в лаборатории ленты при Университетском колледже Лондона недавно выполнили одноклеточный анализ органоидов колоректального рака, продемонстрировав очень сложные инструменты анализа, доступные на этих типах моделей. Параллельно с передовыми моделями самособирающихся органоидов при совместном культивировании все более популярными стали использоваться микрофлюидные модели «орган на чипе». Платформа OrganoPlate ® , предложенная Schutgens et al. (2019) в группе Hans Clevers в Институте Хубрехта, позволяет встроить до 40 микрожидкостных микросхем клеточных культур в 384-луночный планшет для изучения почечных тубулоидов для высокопроизводительного персонализированного моделирования заболеваний.Это числа, которые в настоящее время просто невозможны для большинства 3D-моделей. Хотя некоторые могут утверждать, что пластиковый контакт тканевой культуры с клетками не устранен, эти модели обладают исключительно высокой проницаемостью для кислорода, а поток питательных веществ можно регулировать. В ряде моделей «орган на чипе» можно измерить расстояние инвазии между опухолевыми и стромальными клетками. Стоимость может быть относительно низкой, и были созданы исследования с высокой пропускной способностью. К сожалению, в этих моделях могут отсутствовать компоненты ECM, если в каналы также не вводятся гели, такие как коллаген или Matrigel ® (Zhang et al., 2018).

Опухоли

Растут исследования специфических для рака органоидов с плотным внеклеточным матриксом, полученным из коллагена I типа или других биоматериалов. Эти модели получили название «тумороидов» (Magdeldin et al., 2017). Они предназначены для использования в качестве предварительного шага к работе in vivo и , поскольку они могут воспроизводить не только саму опухолевую массу, но и стромальную среду. Граница опухоли точно моделируется путем имплантации раковой массы в стромальный компартмент.Расстояние вторжения можно измерить непосредственно от источника (Pape et al., 2019). Хотя эти модели могут иметь высокую стоимость в зависимости от типа опухоли, они обладают высокой воспроизводимостью и достаточной проницаемостью для кислорода и питательных веществ. В таких моделях коэффициент диффузии как глюкозы, так и кислорода высок (Rong et al., 2006; Cheema et al., 2012). Моделирование и проверка потребления кислорода показывает, что эта мера специфична для клеток, сигнализируя об отличном метаболическом профиле различных популяций клеток (Streeter and Cheema, 2011).Модель опухоли может использоваться в сочетании с другими системами для увеличения биомимикрии стромы. Азими и др. (2020) в лаборатории Двека в Вестминстерском университете успешно продемонстрировали, что поток индуцирует агрессивный фенотип рака с пониженной реакцией на доксорубицин.

Каркасы для биопечати и био-чернила с клетками

В последние годы 3D-печать завоевала популярность не только в биологических приложениях. Был разработан широкий спектр био-чернил, таких как альгинат и поливиниловый спирт (ПВА), которые позволяют печатать каркасы до желаемых структур.Некоторые из этих био-чернил, например ПВА, могут подвергаться сильным манипуляциям (Luo et al., 2017). Это означает, что концентрацию и, следовательно, пористость и жесткость можно настраивать (Bonnesoeur et al., 2020). Некоторые из этих био-чернил также показали жизнеспособность клеток до 100%, когда клетки высеваются на каркасы на срок до 12 дней (Mohanty et al., 2015). Существуют и другие био-чернила, в которые клетки уже смешаны перед печатью. Это могут быть смеси агарозы, желатина и коллагена (Gopinathan and Noh, 2018).Было показано, что некоторые биочернила на основе коллагена позволяют наблюдать поведение раковых клеток в условиях потока, как продемонстрировали Campos et al. (2019) из Ахенского университета. Эти приложения обладают рядом преимуществ, и по праву они являются быстро развивающейся областью тканевой инженерии. Некоторые из ограничений этих моделей могут заключаться в том, что из-за их искусственно созданной природы и происхождения используемых био-чернил жизнеспособность и прикрепление клеток могут быть низкими.

децеллюляризованные каркасы, ксенотрансплантат, полученный пациентом (PDX), и

in vivo модели

Децеллюляризованные каркасы свиного, крупного рогатого скота и человека являются популярным выбором для повторного посева с желаемыми типами клеток.Эти децеллюляризованные каркасы могут быть лишены всех компонентов животного происхождения, что позволяет избежать запуска иммунной реакции. Более того, децеллюляризованные каркасы более точно моделируют нативную ткань, чем тканевую. Однако ограничение состоит в том, что ряд методологий децеллюляризации может изменять жесткость и пористость нативной ткани, что, в свою очередь, влияет на клеточный ответ. Методы децеллюляризации включают использование агрессивных химикатов и ферментов, которые эффективно удаляют клеточные компоненты в тканях, оставляя после себя неповрежденный матрикс (Crapo et al., 2011). Некоторые из этих химических веществ трудно удалить из тканей, и они либо физически изменяют матрикс, либо остаются в следовых количествах, влияя на жизнеспособность вновь добавленных клеток. Недавно метод осмотического шока с применением вакуума оказался чрезвычайно эффективным при удалении клеточных компонентов, сохраняя при этом целостность ECM для хряща и обеспечивая инфильтрацию новых клеток с высокой степенью жизнеспособности (Vas et al., 2018).

Модели

PDX являются золотым стандартом и очень сильным инструментом для доклинических исследований in vivo и моделей рака, особенно при ортотопической трансплантации (Boj et al., 2015). В этих моделях используются образцы, специфичные для пациента, и животное-хозяин для имплантации опухолевых эксплантатов / фрагментов. Это дает преимущество биомиметического, неповрежденного ECM и позволяет разделить опухоль и стромальную ткань. Рост опухоли может быть непосредственно определен количественно, а кислород и питательные вещества легко доступны через систему кровообращения хозяина. Однако основным ограничением моделей PDX является то, что микросреда опухоли не может быть точно воссоздана из-за только ограниченного количества стромальных клеток, таких как связанные с раком фибробласты и эндотелиальные клетки, которые эксплантируются вместе с образцом опухоли, взятым у пациента, который со временем будет заменены клетками-хозяевами (Yada et al., 2018). Модель PDX не является полностью гуманизированной, и поэтому всегда будут присущи проблемы межвидовой изменчивости. Кроме того, адаптивный иммунный компонент устойчивости к раку не может быть точно смоделирован, в основном из-за того, что in vivo модели рака генерируются у мышей с иммунодефицитом, у которых врожденный иммунный ответ не является полностью функциональным (O’Brien et al. ., 2007). Следовательно, это означает, что иммунный ответ на раковые клетки не будет естественным в тканях человека.Благодаря недавним разработкам в области трехмерного моделирования рака, некоторые сложные модели теперь включают в себя иммунные клетки, позволяющие реализовать этот процесс (Gajewski et al., 2013). Кроме того, использование моделей на животных может быть очень дорогостоящим с финансовой и этической точки зрения.

Современные проблемы 3D-моделирования рака и стромы

Хотя несколько групп адаптировали 3D-модели в своих исследованиях, некоторые физические и клеточные особенности микросреды остаются ограниченными. К ним относятся жесткость, сложность стромы и компартментализация.Из пяти групп трехмерных моделей, обсуждаемых в последних абзацах, только две способны достичь физической жесткости и уровня биомиметического ECM, достаточного для стимулирования клеточного роста и инвазивного фенотипа; Матригель ® и опухоли. Это приводит к тому, что раковые и стромальные клетки не будут общаться или расти биомиметическим образом.

Жесткость и плотность коллагена

Хотя такие материалы, как Matrigel ® , обеспечивают микроокружение опухоли, богатое питательными веществами, их низкая жесткость находится в пределах естественного диапазона жесткости ограниченного количества тканей человека, включая модели опухолей головного мозга.В случае Matrigel ® жесткость составляет 180 Па, что даже ниже, чем у гидрогеля с коллагеном I типа при 330 Па (Weigelt et al., 2014). Карцинома толстой кишки имеет жесткость в диапазоне от 1 до 4 кПа (Brauchle et al., 2018), большая часть мышечной ткани имеет диапазон жесткости от 5 до 20 кПа (Gefen and Dilmoney, 2007), а жесткость бедренной кости составляет около 15–15 20 ГПа (Zhao et al., 2018). Для сравнения, пластик для тканевых культур будет иметь жесткость до 100 000 кПа (Skardal et al., 2013). Основное преимущество каркасов для биопечати – это, безусловно, возможность манипуляции с точки зрения жесткости.ПВА можно использовать в концентрациях, приводящих к жесткости от 0 до 200 кПа (Oh et al., 2016). Опухоли состоят из сжатого пластично коллагена, который увеличивает концентрацию коллагена с 0,2% в 48 раз до ~ 10% (9,59 ± 1,28) (Magdeldin et al., 2017). Эти числа показывают, что жесткость опухолей после пластического сжатия также увеличится в 48 раз, что приведет к приблизительной жесткости ~ 16 кПа. Другой аспект – концентрация коллагена в 3D-моделях. Сфероиды и образования свисающих капель будут иметь ограниченную плотность коллагена, отличную от той, которую производят клетки, что критически зависит от среды, обеспечивающей правильные кофакторы, необходимые для производства коллагена, такие как аскорбиновая кислота (Kishimoto et al., 2013). Эту жесткость можно измерить с помощью АСМ, и было показано, что она очень мала в диапазоне 100–500 Па (Giannetti et al., 2020). Микрожидкостные устройства также не будут содержать коллагена, если не введены инъекции, в основном гидрогели. Гидрогели имеют концентрацию коллагена 0,2% или меньше, в то время как Matrigel ® доступен в концентрации 0,2–0,4%. Если рассматривать это с точки зрения концентрации коллагена в нативной ткани, то плотность коллагена в сухожилиях, например, составляет 12% и составляет 1–10% от сухой массы скелетных мышц (Gillies and Lieber, 2011).Эта плотность коллагена напрямую влияет на жесткость ECM, которую обеспечивает 3D-модель. В частности, опухолевая ткань будет иметь градиенты жесткости и концентрации коллагена во время развития опухоли из-за гетерогенной природы раковых клеток и их способности адаптироваться к их физическому и химическому окружению. Кроме того, жесткость зависит не только от самого коллагена, но и от комбинации всех компонентов ВКМ в целом (Malandrino et al., 2018).

Компоненты внеклеточного матрикса и популяции стромы

При рассмотрении других компонентов ECM, важных для роста клеток, этой категорией часто пренебрегают в 3D-установках.Для роста ряда типов рака требуются ламинины и фибронектин, а также дополнительные подтипы коллагена. В частности, при раке груди наличие таких факторов, как фибронектин, может приводить к более агрессивному типу рака груди (Nolan et al., 2020). При дальнейшем рассмотрении популяции стромальных клеток многочисленные группы предприняли попытку включить фибробласты или высокодифференцированные фибробласты, ассоциированные с раком (CAF) (Pape et al., 2020) и даже эндотелиальные клетки, чтобы сформировать примитивные сосудистые сети в присутствие ламинина (Stamati et al., 2014). Это способствует межклеточному взаимодействию между раком и стромальными клетками, генерируя градиенты ангиогенных и фиброзных факторов. Изучение формирования, ремоделирования и разрушения сосудистой сети в связи с растущей массой опухоли важно для понимания способности рака усваивать питательные вещества и метастазировать (Perea Paizal et al., 2021), а также определять будущие мишени для лекарств (Farnsworth et al. , 2014). С точки зрения изучения среды реактивного рака, самый большой пробел в моделировании стромы рака состоит в том, что не учитывается соответствующая популяция иммунных клеток.Моделировать последовательность иммунных событий сложно, особенно в 3D. Многие эпителиальные раковые опухоли будут иметь популяции врожденных макрофагов, резидентных в тканях, и Т-клетки, а также NK-клетки будут задействованы, когда начнется иммунная реакция (Gonzalez et al., 2018). При некоторых формах рака эта иммунная реакция будет тяжелой, например, при злокачественных глиомах (Liu et al., 2003) и раке простаты (Vitkin et al., 2019), тогда как при других формах рака, таких как остеосаркома, врожденный иммунный ответ может быть не таким сильным (Heymann и другие., 2019). Еще один малоизученный фактор – включение нейронных сетей в стромальный компартмент трехмерных моделей, критически важных для моделирования нейрональных и нейронно-глиальных опухолей центральной нервной системы (Rampazzo et al., 2013).

Компартментализация рака и стромы

Еще один буквальный пробел в ряде трехмерных моделей рака – это разделение опухолевой массы и стромы. Взаимодействию раковых и стромальных клеток в последние годы уделялось много внимания, однако часто эти клетки будут смешиваться вместе в совместных культурах, и ожидается, что они будут самоагрегироваться (Rowe and Weiss, 2009).Были предприняты некоторые попытки с помощью ряда анализов инвазии, чтобы увидеть, как раковые клетки пересекают барьер и взаимодействуют со стромальной популяцией (Yu and Machesky, 2012). Этот барьер не часто бывает физическим и редко бывает в контексте жесткого коллагенового внеклеточного матрикса. Раковые клетки срастаются в кластеры, пока не будет достигнут определенный размер (Pape et al., 2019). Более того, некоторые опухоли фактически состоят из основной массы стромы, например, в случае рака поджелудочной железы (Gore and Korc, 2014). Моделирование рака без этого физического, химического и клеточного барьера нецелесообразно.Базальная мембрана играет ключевую роль в ряде инвазивных видов рака, поскольку часто указывает на стадию и агрессивность рака (Chang and Chaudhuri, 2019). Поэтому важно смоделировать этот барьер между одним отделением, органом или тканью к другому. Это позволит измерить рост и инвазию рака. Человеческая ткань определяется барьерами и компартментами (органами). Кроме того, на этих границах возникает ряд видов рака, когда клетки меняются от одного типа к другому или меняется тканевая среда.Некоторыми примерами могут служить переходные зоны от толстой кишки к прямой кишке, от желудка к пищеводу и к концу шейки матки (De Wever and Mareel, 2003).

Обсуждение и предлагаемые будущие модели

Будущие разработки в этой области требуют перехода к моделированию внеклеточного матрикса физиологически релевантным образом. Кроме того, необходимо уделять больше внимания моделированию стромы опухоли (Veenstra et al., 2018). Опухоли необходимо выращивать в физиологически релевантной среде, получая те же сигналы, что и в естественной ткани.На Рисунке 2 мы обрисовали в общих чертах предлагаемые установки, которые можно использовать в качестве руководства. Будет важно не только имплантировать раковые клетки в физиологически релевантный, «плотный» ECM, но также моделировать строму опухоли биомиметическим способом (Barcus et al., 2013). Модели опухолей предоставляют платформу для разработки соответствующих моделей матриц, где можно контролировать плотность и состав. Способность создавать отдельные раковые образования и стромальные компартменты, а затем объединять их вместе, более точно имитирует естественный рост рака.Очень важно сконструировать биомиметические стромальные компартменты, содержащие соответствующие популяции клеток, включая фибробласты, эндотелиальные клетки и иммунные клетки в дополнение к компонентам ECM (Rowe and Weiss, 2009).

Рисунок 2. Предложения по будущему моделированию трехмерных моделей рака. Состоит из центральной опухолевой массы и стромального компартмента, содержащего популяции стромальных клеток и компоненты внеклеточного матрикса.

Крайне важно, чтобы все 3D-модели имели возможность включать образцы пациентов.Это уже делалось в прошлом в виде образцов CAF пациентов в опухолевых опухолях (Pape et al., 2020). Поскольку первичные раковые клетки трудно выращивать в культуре, это требует дальнейшего изучения. Затем это может привести к использованию платформ для персонализированной проверки на наркотики. В нынешних условиях многие модели не только сосредотачиваются на том, что заставляет опухолевые клетки расти быстрее всего, но и исследуют инвазию, миграцию, пластичность раковых стволовых клеток и состояние покоя раковых клеток.Это чрезвычайно многообещающий прогноз на будущее 3D-исследований рака. Это может привести к использованию большего количества биомиметических 3D-моделей для точного моделирования взаимодействия между раком и стромальными клетками. Кроме того, физиологически релевантный ЕСМ с точки зрения состава и жесткости позволит создать барьеры между опухолевой массой и окружающей стромой, создаваемой тканью. С ростом использования 3D-моделирования в качестве доклинического инструмента, количество исследований на животных может быть пересмотрено и приведет к более этичному подходу к исследованиям.

Авторские взносы

JP, ME и UC разработали концепцию и спланировали рукопись. JP создал рисунки и написал рукопись. ME и UC редактировали рукопись. Все авторы одобрили рукопись.

Финансирование

ME получил исследовательскую поддержку от Национального института медицинских исследований Соединенного Королевства (NIHR) UCLH / UCL Biomedical Research Center и стал старшим исследователем NIHR в 2015 году. Эта работа финансировалась программой NIHR Invention for Innovation (i4i).Выраженные взгляды принадлежат авторам и не обязательно являются взглядами NHS, NIHR или Министерства здравоохранения. JP получил финансирование от EPSRC.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Центр 3D-моделей здоровья и болезней UCL и сообщество опухолевых опухолей за их стремление адекватно моделировать все свои исследования в 3D-формате.

Список литературы

Азими Т., Лоизиду М. и Двек М. В. (2020). Раковые клетки, выращенные в трехмерном пространстве в потоке жидкости, демонстрируют агрессивный фенотип и пониженную чувствительность к доксорубицину для лечения рака. Sci. Отчет 10: 12020. DOI: 10.1038 / s41598-020-68999-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баркус, К. Э., Кили, П. Дж., Элисейри, К. В., и Шулер, Л. А. (2013). Жесткие коллагеновые матрицы усиливают передачу сигналов онкогенного пролактина в клетках рака груди. J. Biol. Chem. 288, 12722–12732. DOI: 10.1074 / jbc.M112.447631

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бодж, С. Ф., Хван, К.-И., Бейкер, Л. А., Чио, И. И., Энгл, Д. Д., Корбо, В., и др. (2015). Органоидные модели протокового рака поджелудочной железы человека и мыши. Ячейка 160, 324–338. DOI: 10.1016 / j.cell.2014.12.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bonnesoeur, S., Morin-Grognet, S., Thoumire, O., Ле Серф, Д., Бойер, О., Ванье, Дж. П. и др. (2020). Гидрогели на основе гиалуронана как универсальные опухолевидные модели: настраиваемый ECM и жесткость с перекрестным связыванием генипина. J. Biomed. Матер. Res. А 108, 1256–1268. DOI: 10.1002 / jbm.a.36899

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Brauchle, E., Kasper, J., Daum, R., Schierbaum, N., Falch, C., Kirschniak, A., et al. (2018). Биомеханические и биомолекулярные характеристики структур внеклеточного матрикса в карциномах толстой кишки человека. Matrix Biol. 68–69, 180–193. DOI: 10.1016 / j.matbio.2018.03.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Campos, D. F. D., Marquez, A. B., O’seanain, C., Fischer, H., Blaeser, A., Vogt, M., et al. (2019). Изучение поведения раковых клеток in vitro в трехмерных многоклеточных биопечатаемых гидрогелях на основе коллагена. Раки 11: 180. DOI: 10.3390 / Cancers11020180

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cheema, U., Ронг, З., Кирреш, О., Мак-Роберт, А. Дж., Вадгама, П., и Браун, Р. А. (2012). Диффузия кислорода через коллагеновые каркасы при определенной плотности: последствия для выживания клеток в тканевых моделях. J. Tissue Eng. Regen. Med. 6, 77–84. DOI: 10.1002 / term.402

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крапо П. М., Гилберт Т. В. и Бадилак С. Ф. (2011). Обзор процессов децеллюляризации тканей и всего органа. Биоматериалы 32, 3233–3243.DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2011.01.057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

de Angelis, M. L., Bruselles, A., Francescangeli, F., Pucilli, F., Vitale, S., Zeuner, A., et al. (2018). Биобанки сфероидов колоректального рака: многоуровневые подходы к исследованиям лекарственной чувствительности. Cell Biol. Toxicol. 34, 459–469. DOI: 10.1007 / s10565-018-9423-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Диас, Л., Замбрано-Гонсалес, Э., Флорес, М. Э., Контрерас, М., Криспин, Дж. К., Алеман, Г. и др. (2020). Этические соображения в исследованиях на животных: принцип 3R. Rev. Invest. Clin. doi: 10.24875 / ric.20000380 [Epub перед печатью].

CrossRef Полный текст | PubMed Аннотация | Google Scholar

Гефен А. и Дилмони Б. (2007). Механика нормальной женской груди. Technol. Здравоохранение 15, 259–271. DOI: 10.3233 / thc-2007-15404

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джаннетти, А., Revilloud, J., и Verdier, C. (2020). Механические свойства трехмерных опухолевых сфероидов, измеренные с помощью АСМ. Comput. Методы Биомех. Биомед. Англ. 23, S125 – S127. DOI: 10.1080 / 10255842.2020.1816297

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гонсалес, Х., Хагерлинг, К., и Верб, З. (2018). Роль иммунной системы при раке: от возникновения опухоли до метастатического прогрессирования. Genes Dev. 32, 1267–1284. DOI: 10.1101 / GAD.314617.118

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гопинатан, Дж., и Но, I. (2018). Последние тенденции в биочерках для 3D-печати. Biomater. Res. 22:11.

Google Scholar

Хейманн, М. Ф., Лезо, Ф., и Хейманн, Д. (2019). Вклад иммунных инфильтратов и местного микроокружения в патогенез остеосаркомы. Ячейка. Иммунол. 343: 103711. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2017.10.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хьюз, С.С., Постовит, Л.М., и Ладжуа, Г.А. (2010). Матригель: сложная белковая смесь, необходимая для оптимального роста клеточной культуры. Протеомика 10, 1886–1890. DOI: 10.1002 / pmic.200

8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кишимото Ю., Сайто Н., Курита К., Симокадо К., Маруяма Н. и Исигами А. (2013). Аскорбиновая кислота усиливает экспрессию коллагена 1 и 4 типа и SVCT2 в культивируемых фибробластах кожи человека. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 430, 579–584.DOI: 10.1016 / j.bbrc.2012.11.110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лам, К. Р. И., Вонг, Х. К., Най, С., Чуа, К. К., Тан, Н. С. и Тан, Л. П. А. (2014). Трехмерная биомиметическая модель интерфейса жесткости тканей для тестирования лекарств от рака. Мол. Pharm. 11, 2016–2021. DOI: 10.1021 / mp500059q

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Ю., Нг, К. Ю., Лиллехей, К. О. (2003). Клеточно-опосредованная иммунотерапия: новый подход к лечению злокачественной глиомы. Управление раком 10, 138–147. DOI: 10.1177 / 107327480301000205

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lucendo-Villarin, B., Meseguer-Ripolles, J., Drew, J., Fischer, L., Ma, E., Flint, O., et al. (2020). Разработка экономичной автоматизированной платформы для производства сфероидов печени человека для фундаментальных и прикладных исследований. Биофабрика. 13: 015009. DOI: 10.1088 / 1758-5090 / abbdb2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луо, Ю., Луо, Г., Гелинский, М., Хуанг, П., и Руан, К. (2017). Каркас для 3D-биопечати с использованием биочерок альгинат / поливиниловый спирт. Mater. Lett. 189, 295–298. DOI: 10.1016 / j.matlet.2016.12.009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Magdeldin, T., López-Dávila, V., Pape, J., Cameron, G.WW, Emberton, M., Loizidou, M., et al. (2017). Разработка васкуляризованной 3D-модели прогрессирования рака in vitro. Sci. Отчет 7: 44045. DOI: 10.1038 / srep44045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маландрино, А., Мак, М., Камм, Р. Д., и Моендарбари, Э. (2018). Сложная механика гетерогенного внеклеточного матрикса при раке. Extrem Mech. Lett. 21, 25–34. DOI: 10.1016 / j.eml.2018.02.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моханти, С., Ларсен, Л. Б., Трифол, Дж., Сабо, П., Бурри, Х. В. Р., Канали, К. и др. (2015). Изготовление масштабируемых и структурированных каркасов тканевой инженерии с использованием водорастворимых жертвенных форм для 3D-печати. Mater.Sci. Англ. C Mater. Биол. Прил. 55, 569–578. DOI: 10.1016 / j.msec.2015.06.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моллика, П. А., Бут-Крич, Э. Н., Рид, Дж. А., Зампони, М., Салливан, С. М., Палмер, X. Л. и др. (2019). 3D-биопечать органоидов и опухолей молочной железы в гидрогелях внеклеточного матрикса человека. Acta Biomater. 95, 201–213. DOI: 10.1016 / j.actbio.2019.06.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нолан, Дж., Махди, А. Ф., Данн, К. П., и Кили, П. А. (2020). Коллаген и фибронектин способствуют развитию агрессивного фенотипа рака в клетках рака груди, но управляют автономными паттернами экспрессии генов. Ген 761: 145024. DOI: 10.1016 / j.gene.2020.145024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

О’Брайен, К.А., Поллетт, А., Галлинджер, С., и Дик, Дж. Э. (2007). Клетка рака толстой кишки человека, способная инициировать рост опухоли у мышей с иммунодефицитом. Природа 445, 106–110.DOI: 10.1038 / nature05372

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

О, С. Х., Ан, Д. Б., Ким, Т. Х., и Ли, Дж. Х. (2016). Гидрогель ПВС / ГК с широким диапазоном градиента жесткости для исследования дифференцировки стволовых клеток. Acta Biomater. 35, 23–31. DOI: 10.1016 / j.actbio.2016.02.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пампалони, Ф., Рейно, Э. Г., и Стельцер, Э. Х. К. (2007). Третье измерение устраняет разрыв между культурой клеток и живой тканью. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 839–845. DOI: 10.1038 / nrm2236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Папе Дж., Магдельдин Т., Али М., Уолш К., Литгоу М., Эмбертон М. и др. (2019). Инвазия рака регулирует сосудистую сложность в трехмерной биомиметической модели. Eur. J. Cancer 119, 179–193. DOI: 10.1016 / j.ejca.2019.07.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Папе Дж., Магдельдин Т., Стамати К., Найга А., Лоизиду М., Эмбертон М. и др. (2020). Связанные с раком фибробласты опосредуют прогрессирование рака и ремоделируют строму опухоли. Br. J. Cancer 123, 1178–1190. DOI: 10.1038 / s41416-020-0973-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Переа Пайсал, Дж., Ау, С. Х. и Бакал, К. (2021 г.). Вытеснение через микроциркуляцию: адаптация циркулирующих опухолевых клеток к метастазам семян. Br. J. Cancer 124, 58–65.DOI: 10.1038 / s41416-020-01176-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Qin, X., Sufi, J., Vlckova, P., Kyriakidou, P., Acton, S.E., Li, V.S. W. и др. (2020). Сигнальные сети, специфичные для клеточного типа, в гетероклеточных органоидах. Nat. Методы 17, 335–342. DOI: 10.1038 / s41592-020-0737-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рампаццо, Э., Персано, Л., Пистоллато, Ф., Моро, Э., Фрассон, К., Порацци, П., и другие. (2013). Активация Wnt способствует дифференцировке нейронов глиобластомы. Cell Death Dis. 4: e500. DOI: 10.1038 / cddis.2013.32

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ронг, З., Чима, У., и Вадгама, П. (2006). Игольчатый ферментный электрод на основе измерения диффузионного транспорта глюкозы в коллагеновом геле и проверка имитационной модели. Аналитик 131, 816–821. DOI: 10.1039 / b600334f

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роу, Р.Г., и Вайс, С. Дж. (2009). Преодоление барьеров ECM на инвазивном фронте: интерфейс раковых клеток и стромы. Annu Rev Cell Dev Biol 25, 567–595. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.24.110707.175315

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schutgens, F., Rookmaaker, M. B., Margaritis, T., Rios, A., Ammerlaan, C., Jansen, J., et al. (2019). Тубулоиды, полученные из почек и мочи взрослого человека, для персонализированного моделирования заболеваний. Nat. Biotechnol. 37, 303–313. DOI: 10.1038 / s41587-019-0048-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Скардал А., Мак Д., Атала А. и Сокерн С. (2013). Эластичность субстрата контролирует пролиферацию клеток, экспрессию поверхностных маркеров и подвижный фенотип в стволовых клетках, полученных из околоплодных вод. J. Mech. Behav. Биомед. Матер. 17, 307–316. DOI: 10.1016 / j.jmbbm.2012.10.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стамати, К., Пристли, Дж. В., Мудера, В., Чима, У. (2014). Ламинин способствует формированию сосудистой сети в трехмерных коллагеновых каркасах in vitro, регулируя захват VEGF. Exp. Cell Res. 327, 68–77. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2014.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стритер И., Чима У. (2011). Скорость потребления кислорода клетками в 3D-культуре: использование эксперимента и моделирования для измерения кинетических параметров и оптимизации условий культивирования. Аналитик 136, 4013–4019. DOI: 10.1039 / c1an15249a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Теохарис, А. Д., Виниос, Д. Х., Папагеоргакопулу, Н., Скандалис, С. С., и Теохарис, Д. А. (2003). Изменен состав и структура гликозаминогликанов и протеогликанов при раке желудка. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 35, 376–390. DOI: 10.1016 / S1357-2725 (02) 00264-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чыонг, Д., Пулео, Дж., Ллав, А., Мунеймн, Г., Камм, Р. Д., и Никкх, М. (2016). Инвазия клеток рака молочной железы в трехмерное микроокружение опухоль-строма. Sci. Отчет 6: 34094. DOI: 10.1038 / srep34094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Валкенбург, К. К., Де Гроот, А. Э., и Пиента, К. Дж. (2018). Ориентация на строму опухоли для улучшения лечения рака. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 15, 366–381. DOI: 10.1038 / s41571-018-0007-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vas, W.Дж., Шах, М., Блэкер, Т. С., Дюшен, М. Р., Сиббонс, П., и Робертс, С. Дж. (2018). Децеллюляризованный хрящ направляет хондрогенную дифференцировку: создание костной мозоли миметика перелома. Tissue Eng. А 24, 1364–1376. DOI: 10.1089 / ten.tea.2017.0450

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Веенстра В. Л., Гарсия-Гарихо А., Ван Лаарховен, Х. В., и Бийлсма, М. Ф. (2018). Внеклеточные влияния: молекулярные подклассы и микросреда при раке поджелудочной железы. Раки 10:34. DOI: 10.3390 / Cancers10020034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

фон дер Марк, К. (2006). «Структура, биосинтез и генная регуляция коллагенов в хрящах и костях», в Dyn. Костный хрящ. Метаб. , ред. М. Дж. Сейбель, С. П. Робинс и Дж. П. Билезикян, 3–40.

Google Scholar

Вайгельт, Б., Гаджар, К. М., и Бисселл, М. Дж. (2014). Необходимость в сложных 3D-моделях культур для раскрытия новых путей и определения точных биомаркеров рака груди. Adv. Препарат Делив. Ред. 69–70, 42–51. DOI: 10.1016 / j.addr.2014.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Яда, Э., Вада, С., Йошида, С., Сасада, Т. (2018). Использование ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, в исследованиях и лечении рака. Future Sci OA. 4: FSO271. DOI: 10.4155 / fsoa-2017-0136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Яковец И., Женар С., Франсуа А., Маклыгина Ю., Лощенов В., Лассаль Х.-П. и др. (2019). Совместное культивирование богатых стромой сфероидов многоклеточных опухолей как инструмент для скрининга фотоактивных препаратов. J. Clin. Med. 8: 1686. DOI: 10.3390 / jcm8101686

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг З., Сюй Х. и Чжао Х. (2020). Создавайте самосборные пептидные гидрогели для создания трехмерных клеточных микроокружений для формирования клеточных конструкций и точного ремоделирования онкологии при раке яичников. Adv.Sci. 7: 1

8. DOI: 10.1002 / advs.201

8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ю. X., Мачески Л. М. (2012). Клетки собирают структуры, подобные инвадоподиям, и вторгаются в матригель зависимым от матриксных металлопротеазами образом в анализе круговой инвазии. PLoS One 7: e30605. DOI: 10.1371 / journal.pone.0030605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан Б., Король А., Лай Б. Ф.Л., Радишич М. (2018). Достижения в области инженерии «орган на кристалле». Nat. Rev. Mater. 3, 257–278. DOI: 10.1038 / s41578-018-0034-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжао, С., Арнольд, М., Абель, Р. Л., Кобб, Дж. П., Ма, С., Хансен, У. и др. (2018). Стандартизация испытаний на сжатие для измерения жесткости костей человека. Bone Joint Res. 7, 524–538. DOI: 10.1302 / 2046-3758.78.BJR-2018-0025.R1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Визуализация более быстрой нейродинамики с помощью быстрой фМРТ: потребность в обновленных моделях гемодинамической реакции

Обзор

DOI: 10.1016 / j.pneurobio.2021.102174. Интернет впереди печати.

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Центр биомедицинской визуализации Атинула А. Мартинос, Массачусетская больница общего профиля, Чарлстаун, Массачусетс, США; Отделение радиологии Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс, США; Отделение медицинских наук и технологий, Массачусетский технологический институт, Кембридж, Массачусетс, США.Электронный адрес: [email protected]
  • 2 Центр биомедицинской визуализации Атинула А. Мартинос, Массачусетская больница общего профиля, Чарлстаун, Массачусетс, США; Департамент биомедицинской инженерии, Бостонский университет, Бостон, Массачусетс, США. Электронный адрес: [email protected]

Элемент в буфере обмена

Обзор

Джонатан Р. Полимени и др.Prog Neurobiol. .

Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

DOI: 10.1016 / j.pneurobio.2021.102174. Интернет впереди печати.

Принадлежности

  • 1 Центр биомедицинской визуализации Атинула А. Мартинос, Массачусетская больница общего профиля, Чарлстаун, Массачусетс, США; Отделение радиологии Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс, США; Отделение медицинских наук и технологий, Массачусетский технологический институт, Кембридж, Массачусетс, США.Электронный адрес: [email protected]
  • 2 Центр биомедицинской визуализации Атинула А. Мартинос, Массачусетская больница общего профиля, Чарлстаун, Массачусетс, США; Департамент биомедицинской инженерии, Бостонский университет, Бостон, Массачусетс, США. Электронный адрес: [email protected]

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Быстрая фМРТ позволяет обнаруживать нейронную динамику в масштабе времени в сотни миллисекунд, что позволяет предположить, что это может открыть новые возможности для изучения субсекундных нейронных процессов в человеческом мозге.Величины этой быстрой динамики фМРТ намного больше, чем предсказывают канонические модели гемодинамического ответа. Несколько исследований установили нелинейные свойства гемодинамического ответа, которые имеют важное значение для быстрой фМРТ. Сначала мы рассмотрим нелинейные свойства функции гемодинамического ответа, которые могут лежать в основе быстрых сигналов фМРТ. Затем мы проиллюстрируем разрушение канонических моделей гемодинамического ответа в контексте быстрой нейронной динамики. Затем мы будем утверждать, что функция канонического гемодинамического ответа вряд ли отражает ЖИВОЙ ответ на нейронную активность, управляемую редкими или натуралистическими стимулами, или, возможно, на спонтанные колебания нейронов в состоянии покоя.Эти свойства предполагают, что быстрая фМРТ способна отслеживать удивительно быструю динамику нейронов, и мы обсуждаем нейробиологические вопросы, которые можно решить с помощью этого подхода.

Ключевые слова: Биофизическое моделирование; Контраст, зависящий от уровня оксигенации крови; Гемодинамика головного мозга; Быстрый фМРТ; Функция гемодинамического ответа; ФМРТ высокого разрешения; Нейровизуализация человека.

Copyright © 2021 Elsevier Ltd. Все права защищены.

Похожие статьи

  • Стимул-зависимый график гемодинамического ответа через подкорково-корковый зрительный путь человека, идентифицированный с помощью фМРТ 7T с высоким пространственно-временным разрешением.

    Льюис Л.Д., Сецомпоп К., Розен Б.Р., Полимени-младший. Льюис Л.Д. и др.Нейроизображение. 2018 1 ноября; 181: 279-291. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2018.06.056. Epub 2018 20 июня. Нейроизображение. 2018. PMID: 29935223 Бесплатная статья PMC.

  • Изучение механизмов быстрых BOLD-ответов: эффекты интенсивности стимула и пространственной неоднородности гемодинамики.

    Чен Дж. Э., Гловер Г. Х., Фульц Н. Э., Розен Б. Р., Полимени Дж. Р., Льюис Л. Д.. Chen JE, et al.Нейроизображение. 2021, 14 октября; 245: 118658. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2021.118658. Интернет впереди печати. Нейроизображение. 2021 г. PMID: 34656783

  • Быстрая фМРТ может обнаруживать колебательную нервную активность у людей.

    Льюис Л.Д., Сецомпоп К., Розен Б.Р., Полимени-младший. Льюис Л.Д. и др. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016 25 октября; 113 (43): E6679-E6685. DOI: 10.1073 / pnas.1608117113.Epub 2016 11 октября. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016. PMID: 27729529 Бесплатная статья PMC.

  • Наблюдения in vivo быстрых изменений рассеянного света, связанных с нейрофизиологической активностью.

    Rector DM, Yao X, Harper RM, George JS. Ректор Д.М. и др. В: Фростиг Р.Д., редактор. Оптическая визуализация функции мозга in vivo. 2-е издание. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press / Taylor & Francis; 2009 г.Глава 5. В: Фростиг Р.Д., редактор. Оптическая визуализация функции мозга in vivo. 2-е издание. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press / Taylor & Francis; 2009. Глава 5. PMID: 26844322 Бесплатные книги и документы. Рассмотрение.

  • Реконструкция крупномасштабных сетей состояния покоя мозга из ЭЭГ высокого разрешения: пространственные и временные сравнения с фМРТ.

    Юань Х., Дин Л., Чжу М., Зотев В., Филлипс Р., Бодурка Дж.Юань Х и др. Brain Connect. 2016 Март; 6 (2): 122-35. DOI: 10.1089 / brain.2014.0336. Epub 2015 13 октября. Brain Connect. 2016 г. PMID: 26414793

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат: AMA APA ГНД NLM

терминов моделирования, которые необходимо знать

Кастинг

Кастинг – это процесс выбора моделей для работы.Это может быть лично, когда многие модели идут на встречу с директорами по кастингу и показывают им свою походку, или напрямую между букером и директором по кастингу по электронной почте.

Клиент

Клиент – это дизайнер, бренд или журнал, который заказывает модель для работы.

Polaroid

Поляроиды – это естественные фотографии модели без макияжа и в простой одежде, чтобы показать клиентам, как они выглядят.

Букер

Букер, также известный как агент, – это человек, который организует работу модели в агентстве.

Узнайте больше о том, что делают букмекеры с нашим вниманием к четырем элитным агентам здесь: Белла из Elite London, Елена и Руджеро из Elite Milan и Эвейн из Elite Paris.

Новые лица

Новые модели называют новыми лицами. В каждом агентстве есть специальная команда букеров, которая работает с моделью в начале их карьеры, с момента, когда они впервые приходят в агентство, и до тех пор, пока они не добьются успеха.

Посетите

Клиенты и фотографы собираются познакомиться с моделями для будущих проектов.Обычно это включает приглашение модели на встречу, будь то у клиента, в студии фотографа или в модельном агентстве, и просмотр их книги, чтобы увидеть их работы, и наблюдение за моделью, идущей, как они бы по подиуму.

Измерения

Все люди разные, поэтому размеры модели важны для каждой работы. Это рост, бюст или грудь, бедра и размер обуви.

Кастинг-директор

Кастинг-директор – это человек, который выбирает моделей для работы – для редакционных статей, рекламных кампаний и подиумов.Многие кастинг-директора работают на фрилансе, и клиент нанимает их, чтобы выбрать лучшую модель для работы в соответствии с их видением новых талантов.

Книга

Модель хранит все свои лучшие фотографии в книге, чтобы показать клиентам. Модельная книга также известна как портфолио.

Опция

Перед тем, как модель будет подтверждена для работы на работе, ее оставляют на опционе. Это последний шаг перед бронированием работы.

Модель карты

У каждой модели есть модельная карточка с их фотографией и размерами, также известная как составная или комбинированная карта.Они хранятся на стене или доске в агентстве и передаются клиентам на кастинги.

Разведчик

Разведчик – это человек, который находит новые модели. Они работают везде, от концертов и аэропортов до торговых центров в поисках новых талантов.

Узнайте больше о разведке с Ирис Минье, международный скаут с элитным образцом.

Прогулка

Модель должна научиться двигаться по подиуму. Это называется прогулкой, но это еще не все.Тренеры по подиуму учат моделей уверенной и управляемой походке.

Прочтите наше интервью с бывшим финалистом конкурса Elite Model Look, ныне тренером по подиуму Рубеном Руа.

Стилист

Стилист – это человек, который выбирает и систематизирует одежду для фотосессий. Они также посоветуют, как следует носить одежду на подиуме.

Материнская плата

Наиболее известные модели агентства известны как Mainboard. У них есть своя команда букеров, и обычно есть одна команда для женщин-моделей и одна для мужчин.

Редакционная

Передовица – это фотосессия, опубликованная в журнале.

молодых женщин нуждаются в образцах для подражания, которые могут вдохновлять, Заместитель Генерального секретаря говорит: «Черная девушка, ваши мечты реальны» Форум лидеров

Ниже приводится текст видеообращения заместителя Генерального секретаря ООН Амины Мохаммед на ежегодном форуме лидеров Amazon Leadership Initiative , «Черная девочка, твои мечты реальны», дата проведения:

Молодые африканские женщины-лидеры Инициативы лидерства Амазонки,

В Африке и во всем мире лидируют молодые чернокожие женщины.Они создают инновационные решения, способствуют социальному прогрессу, вдохновляют политические изменения и возглавляют цифровую трансформацию. И они воплощают тему Международного дня девушки в этом году: цифровое поколение, наше поколение.

Это такие женщины, как Карин, 21-летний инженер-программист из Кигали, Руанда. Она разрабатывает приложения для поощрения сбережений и финансовой независимости и наставляет других молодых женщин-программистов. Это такие женщины, как Нина, 25-летний ученый-компьютерщик и антирасистский хакер из Рио-де-Жанейро, Бразилия.В своем подкасте она берет интервью у женщин-ученых из Бразилии и Африки. И проводит семинары по кибербезопасности, предпринимательству и социальным движениям для сообществ по всей Бразилии. И они такие же, как все вы. Молодые женщины и девушки, присоединившиеся к сегодняшнему Форуму.

Нам, как старшему поколению, нужны ваши идеи и идеи, поскольку мы сотрудничаем в поиске инновационных решений проблем нашего времени. Мы можем поучиться у вас. И мы стоим с вами и рядом с вами, поддерживая, сотрудничая и активно прислушиваясь к вашим идеям, заботам и мечтам.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.