Проходной балл в мгюа 2018: Проходные баллы в МГЮА им. Кутафина

Содержание

Мгюа проходной балл на бюджет 2018

Московский государственный юридический университет имени О.Е. Кутафина (МГЮА)

Московский государственный юридический университет имени О. Кутафина: проходной балл , программы подготовки, количество бюджетных мест, стоимость обучения. Московский государственный юридический университет им. Официальный сайт Статья в Википедии. В году в МГЮА бюджетных мест и платных. Средний балл ЕГЭ поступивших в году по вузу на бюджет был 82,6. Проходные баллы МГЮА в году на бюджетные места.

Направления подготовки вступительные испытания. Кол-во мест. Проходной балл. Профили обучения в Московском государственном юридическом университете имени О. Кутафина МГЮА : проходные баллы , баллы на. Кутафина, проходные баллы в МГЮА , информация о поступлении в. Кутафина МГЮА. Актуальная информация на г. Факультеты и специальности МГЮА. Информация о поступлении на бакалавриат и специалитет очная, бюджетные и коммерческие места, экзамены ЕГЭ, стоимость обучения.

Что это такое и почему это важно? Зачисление в вуз происходит по результатам трех или четырех ЕГЭ за каждый экзамен Московская государственная юридическая академия имени О. Кутафина МГЮА образована в году.

Информация о специальности Юриспруденция в Московский государственный юридический университет имени О. Кутафина: количество бюджетных мест, срок и стоимость обучения, экзамены. Волго-Вятский институт филиал. Статистику по средним баллам ЕГЭ на бюджете в году нам найти не удалось, приводим цифры года.

Приказ ректора МГЮА о стоимости платного обучения в гг. Повышение стоимость обучения в российских вузах в году по Несмотря на то что проходной балл на бюджет в году на юриспруденцию составляет аж 86 за. На первой строчке рейтинга Нh. МГЮА — отзывы, специальности, стоимость, контакты. Проходной балл Место вуза Московский государственный юридический университет им.

Кутафина мгюа отзывы. Студенты получают фундаментальные теоретические знания, практические навыки и, что не менее важно, дух профессии.

В них воспитывают моральные качества настоящих юристов Ежегодно в стенах Московской государственной юридической академии имени О. Кутафина, основанного в году, высшее образование по самым разным направлениям подготовки получает. Проходной балл на обучение за счет средств федерального бюджета. Проходные баллы в университетах зависят от уровня выпускников и ежегодно пересчитываются. Например, так менялись баллы в МГУ для поступающих на юриспруденцию: в году, в м, в м, — в -м.

Проходные баллы года Приёмная кампания Правила приема на обучение по образовательным программам высшего. Скажите пожалуйста, какой проходной балл был в этом году на бюджет , на юр. И я слышал, что в этом году не было ДВИ, его вообще отменили или были какие-то причины, а на следующий год опять будет?

Моя мечта поступить в МГЮА. Ранжированные списки на бюджетные места и места по договорам об образовании. Бакалавриат и специалитет очная и очно-заочная формы : Юриспруденция, Судебная экспертиза, Судебная и прокурорская деятельность.

Серия образовательных мероприятий компании Elsevier по подготовке научных публикаций на английском языке в высокорейтинговых журналах. Несмотря на то что проходной балл на бюджет на юриспруденцию составляет аж 86 за каждый предмет Единого государственного. Проходной балл зависит от количества поданных абитуриентами заявлений, поэтому спрогнозировать проходной балл на бюджет невозможно, отметим лишь то, что в прошлом году проходной балл на бюджет равнялся ЕГЭ по русскому языку, истории Информация об итогах приёма в УрГЮУ в году.

Проходные баллы на места, финансируемые за счет бюджетных ассигнований в году. Проходные баллы на дневную форму обучения бюджет по факультетам на 27 июля. Здесь можно посмотреть и бесплатно скачать проходные баллы после сдачи ЕГЭ в Российские Вузы года на бюджетные места. После сдачи единого государственного экзамена в школе, ученики готовы сдать свои документы Проходные баллы на бюджетные места. Направление подготовки. Форма обучения. Запишитесь на бесплатное занятие и оцените свои шансы поступления в МГЮА на бюджет.

Московская государственная юридическая академия — один из самых престижных вузов Москвы. Поступление в МГЮА является заветной мечтой многих российских выпускников. Это объясняется престижем юридической профессии. И действительно у нас президент и Подать документы в Университет.

Сохраняйте истории в персонализированные закладки и получите доступ к ним в любое время и в любом месте. Добавить сайт Политика Запрос на удаление Контакты. Результаты поиска для: Мгюа проходной балл на бюджет Проходной балл , конкурс, льготы, общежитие. Специальности МГЮА : проходные баллы , список, бюджетные Проходные баллы в МГЮА им.

Московский государственный юридический университет имени Московский государственный юридический университет Проходной балл в вузах — — Учёба. Ответы Mail. Проходные баллы МГЮА. Университет имени О. Кутафина МГЮА проходной балл Поступающим Проходные баллы в г. Проходной балл в МГЮА. МГЮА – специальности: проходные баллы , бюджетные места Специальности и стоимость обучения очная.

Проходной балл на какую-либо специальность в определенном Московский государственный юридический университет им Специальность Юриспруденция в Московский государственный Результаты приёма – Волго-Вятский институт филиал Проходной балл на бюджет в МГЮА в году на бюджет.

МГЮА — бюджетные места, проходные баллы. МГЮА — рейтинг вуза, отзывы, факультеты, специальности Московская государственная юридическая академия имени Сколько баллов ЕГЭ нужно, чтобы поступить на бюджет.

Приёмная кампания Оренбургский институт Московская государственная юридическая академия Полные пофамильные перечни лиц ранжированные РГУП. Проходные баллы в году на бюджетные места. Приёмная комиссия Университет имени О. Проходной балл на бюджет в МГЮА на бюджет в году. Мгюа баллы на бюджет — Проходной балл на бюджетное Проходные баллы на места, финансируемые за счёт

Институт бизнес-права Университета имени О.Е. Кутафина (МГЮА)

В колонке «Проходной балл» указан средний проходной балл за один экзамен (минимальный суммарный проходной балл, поделённый на количество экзаменов).

Что это такое и почему это важно?

Зачисление в вуз происходит по результатам трех или четырех ЕГЭ (за каждый экзамен можно набрать максимум 100 баллов). Кроме этого, некоторым вузам (МГУ им. Ломоносова, СПБГУ, МГИМО) разрешено принимать дополнительный экзамен по профильному предмету на выбранную специальность. На некоторые специальности требуется сдать ещё и профессиональный или творческий экзамен. За каждый дополнительный экзамен вы можете набрать максимум 100 баллов. При зачислении также учитываются индивидуальные достижения (портфолио), такие как итоговое школьное сочинение, аттестат отличника, значок ГТО, волонтерская деятельность. За портфолио абитуриента максимально может быть начислено 10 баллов.

Подробнее о правилах приёма

Проходной балл на какую-либо специальность в определенном вузе — это минимальный суммарный балл, с которым был зачислен абитуриент в ходе последней приёмной кампании.

Фактически мы знаем, с какими баллами можно было поступить в прошлом году. Но, к сожалению, никому не известно, с каким баллом вы сможете поступить в этом или следующем году. Это будет зависеть от того, сколько абитуриентов и с какими баллами подадут документы на эту специальность, а также от того, сколько будет выделено бюджетных мест. Тем не менее знание проходных баллов позволяет вам с высокой долей вероятности оценить свои шансы на поступление, поэтому на них стоит ориентироваться, это важно.

Сколько баллов ЕГЭ нужно, чтобы поступить на бюджет 👨‍🎓👩‍🎓

Например, так менялись баллы в МГУ для поступающих на юриспруденцию: 356 в 2016-м, 347 в 2017-м, 346 в 2018-м и 351 в 2019-м.

Университет может установить минимальные проходные баллы по каждому предмету. Например, у поступающих в МГМУ имени И.М. Сеченова на направление «лечебное дело» должно быть не меньше 55 баллов по химии, биологии и русскому языку. Минимальные баллы, если они есть, указывают в правилах приёма на сайте любого университета. Вы найдёте их в разделе о приёмной кампании 2020 года.

Не путайте минимальные проходные баллы и средний балл ЕГЭ. Средний балл считают по результатам абитуриентов, которые поступили в университет: суммарный проходной балл делят на количество экзаменов — обычно на три. Например, проходной балл на направление «экономика» 251: 251/3 = 83,6. Округляем и получаем 84 — это и будет средний балл.

Вот средние баллы ЕГЭ у поступающих в вузы Москвы на очное бюджетное отделение:

Финансовый университет

РНИМУ им. Пирогова

РЭУ им. Плеханова

МГТУ им. Баумана

Обычно для поступления нужны только результаты ЕГЭ, но некоторые университеты проводят ДВИ — дополнительные вступительные испытания.

Например, МГУ и СПбГУ могут проводить ДВИ по программам бакалавриата и специалитета.

Дополнительные творческие или профессиональные испытания бывают во многих университетах по направлениям «архитектура», «педиатрия», «журналистика», «педагогическое образование», «физическая культура», «телевидение». Полный список направлений смотрите в приказе Минобрнауки. ДВИ обычно оценивают по стобалльной шкале, поэтому проходный балл в некоторых университетах больше 300 или 400 — зависит от количества экзаменов.

Зачем смотреть проходные баллы прошлых лет

Проходные баллы 2020 года полезно смотреть, чтобы оценить свои шансы. Уровень выпускников каждый год меняется, но не всегда значительно. На сайте университета проходные баллы прошлых лет указаны в разделе для абитуриентов.

Чтобы подготовить таблицы с проходными баллами, мы выбрали несколько популярных направлений подготовки. Минобрнауки сообщило, что в 2019 году это были специальности в сфере медицины и экономики, связанные со СМИ и международными отношениями.

В таблицах указаны проходные баллы на очное бюджетное отделение университетов Москвы. Если проходной балл выше 300 — значит, в университете есть дополнительные экзамены по этому направлению.

Технические специальности

Информатика
и вычислительная техника

Компьютерная или информационная безопасность

Машиностроение

Гуманитарные специальности

Международные отношения

Государственное и муниципальное управление

Юриспруденция

Медицина

Лечебное дело

Оцените свои шансы на поступление с помощью калькулятора ЕГЭ. Такие калькуляторы есть на сайтах некоторых университетов — например, НИУ ВШЭ и МГУ. Или с помощью приложения «Поступай правильно», которое разработали в Минобрнауки: введите реальные или предполагаемые баллы по предметам, выберите направление подготовки и регион. Приложение покажет список вузов, в которые вы можете поступить со своим средним баллом ЕГЭ.

{[{facult.name | upper}]}

Вступительные
экзамены: {[{facult.subjects.join(‘, ‘)}]}

Экзамены: {[{facult.subjects.join(‘, ‘)}]}

Кол-во мест
бюджет / платно: {[{facult. budget_places || ‘-‘}]} / {[{facult.paid_places || ‘-‘}]}

Проходной балл
бюджет / платно: {[{facult.budget_min_ball || ‘-‘}]} / {[{facult.paid_min_ball || ‘-‘}]}

Подготовка: {[{facult.type | upper}]}

Экзамены: {[{facult.subjects.join(‘, ‘)}]}

{[{facult.budget_places || ‘-‘}]} / {[{facult.paid_places || ‘-‘}]}

{[{facult. budget_min_ball || ‘-‘}]} / {[{facult.paid_min_ball || ‘-‘}]}

{[{facult.type | upper}]}

Долгосрочное наблюдение при моноклональной гаммопатии неустановленной значимости

Фон: Моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS) встречается примерно у 3% людей в возрасте 50 лет и старше.

Методы: Мы изучили 1384 пациента, которые проживали на юго-востоке Миннесоты и у которых MGUS был диагностирован в клинике Мэйо в период с 1960 по 1994 год; средний период наблюдения составил 34.1 год (диапазон от 0,0 до 43,6). Первичной конечной точкой было прогрессирование множественной миеломы или другого плазматического или лимфоидного заболевания.

Полученные результаты: В течение 14 130 человеко-лет наблюдения MGUS прогрессировал у 147 пациентов (11%), что в 6,5 раз (95% доверительный интервал [CI], 5,5–7,7) выше, чем в контрольной популяции. Риск прогрессирования без учета смерти от конкурирующих причин составлял 10% в 10 лет, 18% в 20 лет, 28% в 30 лет, 36% в 35 лет и 36% в 40 лет.Среди пациентов с IgM MGUS наличие двух неблагоприятных факторов риска, а именно: аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (соотношение свободных легких цепей каппа и лямбда) и высокий уровень моноклонального белка (М-белок) в сыворотке крови (≥1,5 г на децилитров) – был связан с риском прогрессирования в 20 лет в 55% по сравнению с 41% среди пациентов с одним неблагоприятным фактором риска и 19% среди пациентов, не имевших ни одного фактора риска. Среди пациентов с MGUS, отличным от IgM, риск прогрессирования через 20 лет составлял 30% среди тех, кто имел два фактора риска, 20% среди тех, кто имел один фактор риска, и 7% среди тех, у кого не было ни одного фактора риска.Пациенты с MGUS имели более короткую выживаемость, чем ожидалось в контрольной популяции жителей Миннесоты соответствующего возраста и пола (медиана 8,1 против 12,4 лет; P <0,001).

Выводы: Были отмечены значительные различия в риске прогрессирования между пациентами с MGUS IgM и пациентами с MGUS без IgM. Общая выживаемость среди пациентов с MGUS была короче, чем ожидалось в подобранной контрольной популяции.(Финансируется Национальным институтом рака.)

Алгоритм лечения макроглобулинемии Вальденстрема 2018

  • 1.

    Kyle, R.A. et al. Моноклональная гаммапатия неопределенного значения IgM (MGUS) и тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема (SWM). Clin. Лимфома Myeloma Leuk. 11 , 74–76 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 2.

    Steingrimsson, V.и другие. Популяционное исследование влияния семейной формы макроглобулинемии Вальденстрема на общую выживаемость. Кровь 125 , 2174–2175 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 3.

    Castillo, J. J. et al. Общая выживаемость и конкурирующие риски смерти у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема: анализ базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов. руб. J. Haematol. 169 , 81–89 (2015).

    Артикул Google ученый

  • 4.

    Owen, R.G. et al. Клинико-патологическое определение макроглобулинемии Вальденстрема: рекомендации консенсусной группы Второго международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема. Семин. Онкол. 30 , 110–115 (2003).

    Артикул Google ученый

  • 5.

    Kyle, R.A. et al. Прогрессирование тлеющей макроглобулинемии Вальденстрема: отдаленные результаты. Кровь 119 , 4462–4466 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 6.

    Мухтар, Э., Маген, Х. и Герц, М. А. Как я лечу криоглобулинемию. Кровь 129 , 289–298 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 7.

    Берентсен С. Как я веду пациентов с болезнью холодовых агглютининов. руб. J. Haematol . https://doi.org/10.1111/bjh.15109. 2018, PMID29363757.

  • 8.

    Нобиле-Орацио, Э., Бьянко, М. и Ноцца, А. Достижения в лечении парапротеинемической невропатии. Curr. Относиться. Комплектация Neurol. 19 , 43 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 9.

    Galassi, G. et al. Долгосрочная инвалидность и прогностические факторы полинейропатии, связанные с антителами против миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG). Внутр. J. Neurosci. 127 , 439–447 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 10.

    Милани П. и Мерлини Г. Моноклональный IgM-связанный амилоидоз AL. Лучшее. Практик. Res. Clin. Haematol. 29 , 241–248 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 11.

    Kawano, Y. et al. Успешное лечение ритуксимабом и талидомидом синдрома POEMS, связанного с макроглобулинемией Вальденстрема. J. Neurol. Sci. 297 , 101–104 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 12.

    Cao, X. X. et al. Обнаружение MYD88 L265P и WHIM-подобной мутации CXCR4 у пациентов с заболеванием, связанным с моноклональной гаммапатией IgM. Ann. Гематол. 96 , 971–976 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 13.

    Абейкун, Дж.P. et al. Статус мутации MYD88 не влияет на общую выживаемость при макроглобулинемии Вальденстрема. Am. J. Hematol. 93 , 187–194 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Treon, S.P. et al. Макроглобулинемия Вальденстрема дикого типа MYD88: дифференциальный диагноз, риск гистологической трансформации и общая выживаемость. руб. J. Haematol. 180 , 374–380 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 15.

    Patkar, N. et al. Мутантная лимфоплазмоцитарная лимфома MYD88 / макроглобулинемия Вальденстрема имеет отличные клинические и патологические особенности по сравнению с ее отрицательным по мутациям аналогом. Leuk. Лимфома 56 , 420–425 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Jimenez, C. et al. MYD88 L265P является маркером, который очень характерен для макроглобулинемии Вальденстрема, но не ограничивается ею. Лейкемия 27 , 1722–1728 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 17.

    Kastritis, E. et al. Подтверждение Международной прогностической системы оценки (IPSS) макроглобулинемии Вальденстрема (WM) и важности сывороточной лактатдегидрогеназы (LDH). Leuk. Res. 34 , 1340–1343 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 18.

    Kyle, R.A. et al.Долгосрочное наблюдение при моноклональной гаммопатии неустановленной значимости. N. Engl. J. Med. 378 , 241–249 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 19.

    Cao, X. X. et al. Клинический спектр моноклональной гаммопатии IgM: ретроспективное исследование 377 пациентов в одном центре. Leuk. Res. 46 , 85–88 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 20.

    Sachchithanantham, S. et al. Европейское совместное исследование, определяющее результаты клинического профиля и новые прогностические критерии при амилоидозе легкой цепи, связанном с моноклональным иммуноглобулином m. J. Clin. Онкол. 34 , 2037–2045 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 21.

    Свечицки П. Л., Хегерова Л. Т. и Герц М. А. Болезнь холодовых агглютининов. Кровь 122 , 1114–1121 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 22.

    Galli, M. et al. Криоглобулинемический васкулит, не связанный с ВГС: результаты проспективного обсервационного исследования Итальянской группы по изучению криоглобулинемии (GISC). Clin. Exp. Ревматол. 35 (Дополнение 103 (1)), 67–76 (2017).

    PubMed Google ученый

  • 23.

    Mazzaro, C. et al.Криоглобулинемический васкулит, связанный с вирусом гепатита В: многоцентровое открытое исследование итальянской Gruppo di Studio delle Crioglobulinemie – GISC. Dig. Печень. Дис. 48 , 780–784 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 24.

    Гилл К., Газинян Х., Манч Р. и Гиш Р. Вирус гепатита С как системное заболевание: распространяется за пределы печени. Hepatol. Int. 10 , 415–423 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 25.

    Диспензиери А., Курелис Т. и Буади Ф. Синдром POEMS: диагностика и исследовательское обследование. Hematol. Онкол. Clin. Север. Являюсь. 32 , 119–139 (2018).

    Артикул Google ученый

  • 26.

    Franciotta, D. et al. Диагностика полинейропатии анти-MAG антител. Neurol. Sci. 38 (Приложение 2), 249–252 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 27.

    D’Sa, S. et al. Исследование и лечение IgM и периферических невропатий, связанных с Вальденстремом: рекомендации консенсусной панели IWWM-8. руб. J. Haematol. 176 , 728–742 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 28.

    Герц, М.А. и др. Клиническая ценность незначительных ответов после 4 доз ритуксимаба при макроглобулинемии Вальденстрема: продолжение исследования E3A98 Восточной кооперативной онкологической группы. руб. J. Haematol. 147 , 677–680 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 29.

    Мауэрманн, М. Л. Парапротеинемические невропатии. Продолж. (Миннеап. Миннесота). 20 (5 заболеваний периферической нервной системы), 1307–1322 (2014).

    Google ученый

  • 30.

    Reynaud, Q. et al. Эффективность и безопасность ритуксимаба при аутоиммунной гемолитической анемии: метаанализ 21 исследования. Аутоиммун. Ред. 14 , 304–313 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 31.

    Roccatello, D. et al. Улучшенный (4 плюс 2) протокол ритуксимаба для тяжелых случаев смешанной криоглобулинемии: 6-летнее наблюдательное исследование. Am. J. Nephrol. 43 , 251–260 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 32.

    Durot, E.и другие. Трансформированная макроглобулинемия Вальденстрема: клиническая картина и исход. Межведомственное ретроспективное исследование 77 случаев, проведенное Французской инновационной организацией по лейкемии (FILO). руб. J. Haematol. 179 , 439–448 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 33.

    Кастильо, Дж. Дж. И Герц, М. А. Вторичные злокачественные новообразования у пациентов с множественной миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема и моноклональной гаммопатией неопределенного значения. Leuk. Лимфома 58 , 773–780 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 34.

    Риччи, Ф., Тедески, А., Монтилло, М. и Морра, Э. Миелоидные новообразования, связанные с терапией, при хроническом лимфолейкозе и макроглобулинемии Вальденстрема. Mediterr. J. Hematol. Заразить. Дис. 3 , e2011031 (2011).

    Артикул Google ученый

  • 35.

    Santos-Lozano, A. et al. Частота ответа на лечение макроглобулинемии Вальденстрема: метаанализ результатов клинических испытаний. Crit. Преподобный Онкол. Гематол. 105 , 118–126 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 36.

    Kapoor, P. et al. Диагностика и лечение макроглобулинемии Вальденстрема: стратификация макроглобулинемии по Майо и рекомендации по терапии, адаптированной к рискам (mSMART), 2016 г. JAMA Oncol. 3 , 1257–1265 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 37.

    Кваан, Х. С. Гипервязкость при дискразиях плазматических клеток. Clin. Гемореол. Microcirc. 55 , 75–83 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 38.

    Стоун М. Дж. И Боген С. А. Основанный на фактах сфокусированный обзор управления синдромом гипервязкости. Кровь 119 , 2205–2208 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 39.

    Chen, C. et al. Бортезомиб при рецидивирующей или рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема. Clin. Лимфома Миелома 9 , 74–76 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 40.

    Kastritis, E. et al. Дексаметазон, ритуксимаб и циклофосфамид в качестве основного лечения макроглобулинемии Вальденстрема: окончательный анализ исследования фазы 2. Кровь 126 , 1392–1394 (2015).

    Артикул Google ученый

  • 41.

    Leblond, V. et al. Результаты рандомизированного исследования хлорамбуцила по сравнению с флударабином у пациентов с нелеченной макроглобулинемией Вальденстрема, лимфомой маргинальной зоны или лимфоплазмоцитарной лимфомой. J. Clin. Онкол. 31 , 301–307 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 42.

    Tedeschi, A. et al. Флударабин плюс циклофосфамид и ритуксимаб при макроглобулинемии Вальденстрема: эффективный, но миелосупрессивный режим, предлагаемый пациентам с запущенным заболеванием. Рак 118 , 434–443 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 43.

    Tedeschi, A. et al. Флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб в спасительной терапии макроглобулинемии Вальденстрема. Clin.Лимфома Myeloma Leuk. 13 , 231–234 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 44.

    Souchet, L. et al. Эффективность и долговременная токсичность комбинированной терапии ритуксимаб-флударабин-циклофосфамид при макроглобулинемии Вальденстрема. Am. J. Hematol. 91 , 782–786 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 45.

    Laszlo, D. et al. Ритуксимаб и подкожное введение 2-хлор-2’-дезоксиаденозина в качестве терапии нелеченой и рецидивирующей макроглобулинемии Вальденстрема. Clin. Лимфома Myeloma Leuk. 11 , 130–132 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 46.

    Herth, I. et al. Пентостатин, циклофосфамид и ритуксимаб являются безопасным и эффективным средством лечения пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема. Leuk.Лимфома 56 , 97–102 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 47.

    Gavriatopoulou, M. et al. BDR у впервые диагностированных пациентов с WM: окончательный анализ исследования фазы 2 после минимального периода наблюдения в 6 лет. Кровь 129 , 456–459 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 48.

    Treon, S.P. et al.Первичная терапия макроглобулинемии Вальденстрема бортезомибом, дексаметазоном и ритуксимабом: клиническое исследование WMCTG 05-180. J. Clin. Онкол. 27 , 3830–3835 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 49.

    Viala, K. et al. Гетерогенный спектр невропатий при макроглобулинемии Вальденстрема: диагностическая стратегия для оптимизации лечения. Дж. Перифер. Nerv. Syst. 17 , 90–101 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 50.

    Castillo, J. J. et al. Схемы, содержащие бендамустин и бортезомиб, обеспечивают более высокую частоту ответа и более длительный ответ по сравнению с терапией на основе циклофосфамида при макроглобулинемии Вальденстрема на переднем крае. Кровь 130 , 1488 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 51.

    Leblebjian, H.и другие. Комбинация циклофосфамида, бортезомиба и дексаметазона при макроглобулинемии Вальденстрема. Am. J. Hematol. 90 , E122 – E123 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 52.

    Kikukawa, Y. et al. Комбинированное применение бортезомиба, циклофосфамида и дексаметазона вызывает благоприятные гематологические и органные реакции у японских пациентов с амилоидозом легких цепей амилоида: ретроспективное исследование, проведенное в одном учреждении. Внутр. J. Hematol. 101 , 133–139 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 53.

    Treon, S.P. et al. Лечение карфилзомибом, ритуксимабом и дексаметазоном (CaRD) предлагает избавляющий от нейропатии подход к лечению макроглобулинемии Вальденстрема. Кровь 124 , 503–505 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 54.

    Vesole, D. H. et al. Карфилзомиб как терапия спасения при макроглобулинемии Вальденстрема: серия случаев. Leuk. Лимфома 59 , 259–261 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 55.

    Ghobrial, I. M. et al. Отдаленные результаты фазы II исследования перорального ингибитора mTOR эверолимуса (RAD001) при рецидивирующей или рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема. Am. J. Hematol. 89 , 237–242 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 56.

    Ghobrial, I. M. et al. Фаза I / II исследования эверолимуса в комбинации с бортезомибом и ритуксимабом (RVR) при рецидивирующей / рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема. Лейкоз 29 , 2338–2346 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 57.

    Марзолини, М. А., Томсон, К. Дж., Дорман, Дж.& D’Sa, S. Обусловленная BEAM аутологичная SCT улучшает качество ответа при макроглобулинемии Вальденстрема и лимфоплазмоцитарной лимфоме: 10-летний опыт одного центра. Пересадка костного мозга. 49 , 1231–1232 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 58.

    Rummel, M. J. et al. Бендамустин плюс ритуксимаб в сравнении с CHOP плюс ритуксимабом в качестве лечения первой линии для пациентов с индолентными лимфомами и лимфомами из мантийных клеток: открытое многоцентровое рандомизированное исследование не меньшей эффективности, фаза 3. Ланцет 381 , 1203–1210 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 59.

    Tedeschi, A. et al. Комбинация бендамустина и ритуксимаба безопасна и эффективна в качестве режима спасения при макроглобулинемии Вальденстрема. Leuk. Лимфома 56 , 2637–2642 (2015).

    Артикул Google ученый

  • 60.

    Fouquet, G. et al.Леналидомид безопасен и активен при макроглобулинемии Вальденстрема. Am. J. Hematol. 90 , 1055–1059 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 61.

    Treon, S.P. et al. Леналидомид и ритуксимаб при макроглобулинемии Вальденстрема. Clin. Cancer Res. 15 , 355–360 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 62.

    Dimopoulos, M.A. et al. Обновленная информация о рекомендациях по лечению четвертого международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема. J. Clin. Онкол. 27 , 120–126 (2009).

    Артикул Google ученый

  • 63.

    Raedler, L.A. Imbruvica (ибрутиниб): первый препарат, одобренный для лечения пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема. Am. Медицинские пособия по лекарствам 9 (Spec Feature), 89–92 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Treon, S.P. et al. Ибрутиниб при ранее леченной макроглобулинемии Вальденстрема. N. Engl. J. Med. 372 , 1430–1440 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 65.

    Gustine, J. N. et al. Прекращение приема ибрутиниба при макроглобулинемии Вальденстрема: этиология, исходы и возврат IgM. Am. J. Hematol. 93 , 511–517 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 66.

    Jain, P. et al. Исходы пациентов с хроническим лимфолейкозом после прекращения приема ибрутиниба. Кровь 125 , 2062–2067 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 67.

    de Weerdt, I., Koopmans, S. M., Kater, A. P. & van Gelder, M.Заболеваемость и лечение токсичности, связанной с ибрутинибом и иделалисибом: практический подход. Haematologica 102 , 1629–1639 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 68.

    Yun, S., Vincelette, N. D., Acharya, U. & Abraham, I. Риск фибрилляции предсердий и кровоточащего диатеза, связанных с лечением ибрутинибом: систематический обзор и объединенный анализ четырех рандомизированных контролируемых испытаний. Clin.Лимфома Myeloma Leuk. 17 , 31–37 (2017). e13.

    Артикул Google ученый

  • 69.

    Густин, Дж. Н., Мейд, К., Дубо, Т. Е., Треон, С. П., Кастильо, Дж. Дж. Фибрилляция предсердий, связанная с ибрутинибом при макроглобулинемии Вальденстрема. Am. J. Hematol. 91 , E312 – E313 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 70.

    Dimopoulos, M.A. et al. Ибрутиниб для пациентов с резистентной к ритуксимабу макроглобулинемией Вальденстрема (iNNOVATE): открытое субисследование международного многоцентрового исследования фазы 3. Ланцет Онкол. 18 , 241–250 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 71.

    Treon, S.P. et al. Ибрутиниб очень активен в качестве терапии первой линии при симптоматической макроглобулинемии Вальденстрема. Кровь 130 , 2767 (2017).

    Google ученый

  • 72.

    Davids, M. S. et al. Фаза I первое исследование Venetoclax на людях у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой. J. Clin. Онкол. 35 , 826–833 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 73.

    Castillo, J. J. et al. Иделалисиб при макроглобулинемии Вальденстрема: высокая частота гепатотоксичности. Leuk. Лимфома 58 , 1002–1004 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • Субклональная эволюция прогрессирования заболевания от MGUS / SMM к множественной миеломе характеризуется клональной стабильностью

    Изменение спектра приобретенных мутаций, а не мутационной нагрузки, связано с прогрессированием MM

    Секвенирование всего экзома было выполнено на парных MGUS / От SMM к пациентам MM (подробно в дополнительной таблице 1) до минимальной средней глубины 140x (дополнительная таблица 2).Всего в выборках MGUS / SMM (диапазон 30–220) было идентифицировано 1614 соматических несинонимичных однонуклеотидных вариантов (NS-SNV) со средним значением 161 на пациента. Интересно, что в выборках ММ мы идентифицировали всего 1508 соматических NS-SNV (диапазон 59–226) со средним значением 152 на пациента. В среднем было 27 NS-SNV, которые совместно использовались между стадиями MGUS / SMM и MM (диапазон 0–53) (дополнительная таблица 3). Мы наблюдали умеренно более высокую нагрузку мутаций по сравнению с предыдущими более крупными когортными исследованиями ММ, которые выявили среднее число SNV 31 (диапазон 15–46) [4] и 52 мутации на пациента (диапазон 2–488) [18].

    Недавние исследования секвенирования непарных образцов ММ описали увеличение медианного бремени NS-SNV от MGUS к SMM и MM, при этом пациенты с MGUS имеют примерно половину количества NS-SNV по сравнению с непарными пациентами с MM [4], со средним из 35 на этапе ММ [10]. Здесь мы наблюдали обратное при переходе от MGUS / SMM к MM, где у семи из десяти пациентов наблюдалось снижение общей мутационной нагрузки (рис. 1а). В то время как общее мутационное бремя не сильно отличается между MGUS / SMM и MM, наличие внутриклональной гетерогенности и изменений в спектре мутировавших генов между стадиями заболевания указывает на то, что со временем наблюдается увеличение и уменьшение количества субклонов [29].

    Рис. 1

    Паттерн генетических мутаций в прогрессии MGUS / SMM в MM. a Общая мутационная нагрузка NS-SNV, связанная с прогрессированием от MGUS / SMM к MM у отдельных пациентов. b Диаграмма водопада, показывающая 10 наиболее часто мутирующих генов, связанных с прогрессированием от MGUS / SMM к MM. c Мы идентифицировали мутации в 15 сообщаемых повторно мутировавших генах MM в наших образцах MGUS / SMM to MM. Однако отдельные пациенты обладают гетерогенной генетической архитектурой с комбинацией мутаций в известном драйвере ( KRAS , NRAS и DIS3 ) и других генах-кандидатах.Мутации в генах пути RAS / MAPK наиболее распространены. d Градиентная диаграмма для всех пациентов, показывающая частоты вариантов аллелей (VAF) идентифицированных известных факторов рака. Наблюдается, что мутации RAS в основном происходят субклонически.

    Далее мы исследовали изменяющийся ландшафт мутаций, связанный с прогрессированием MGUS / SMM в MM, чтобы выявить генетические аберрации, связанные с этим процессом, включая как ранее описанные “ драйверы ” MM, так и присутствующие часто приобретенные мутации. при переходе ММ.С этой целью мы идентифицировали 2566 уникальных генов с приобретенными вариантами при переходе к ММ у всех пациентов. Наиболее распространенные гены, несущие мутации в MM, включают KRAS , KMT2D , RYR2 , DNAH5 , PCDH8 , RP4-669P10.16 , DIS3 , FAT3 , PKHD1 и . СП140 (рис. 1б). Более того, мы идентифицировали 15 ранее описанных рекуррентно мутировавших генов: KRAS , FAT3, DIS3, TRAF3, SP140, RB1, PTEN, ROBO1, PRDM1, NRAS, MYC, MAGED1, IRF4, HLA-A и CDK4 [10 , 18,19,20, 30] (рис.1c), включая мутации в трех известных «драйверах» MM: KRAS , NRAS и DIS3 (дополнительная таблица 4). В наших выборках мутации в KRAS и NRAS были взаимоисключающими, что согласуется с предыдущими наблюдениями, которые сообщают о редкой совместной встречаемости мутаций в этих генах (у 2% пациентов) [20].

    Путь RAS / MAPK был сильно мутирован с 40% пациентов в MGUS / SMM и 70% в MM, неся мутации в KRAS и NRAS . DIS3 мутировал у 30% пациентов только на стадии ММ (рис. 1г). Это подчеркивает, что драйверные мутации могут быть приобретены как на бессимптомных стадиях и поддерживаться во время перехода к ММ, так и приобретены позже, на ММ. Однако мы обнаружили, что приобретение водительских мутаций субклонально по своей природе. Низкие частоты вариантов аллелей были идентифицированы для мутаций пути RAS ( KRAS в диапазоне 0,024–0,53, NRAS 0,03–0,28), что позволяет предположить, что эти мутации присутствовали в субклональных популяциях ПК во время прогрессирования (P01, P02, P05 и P06) (рис. .1г). Интересно, что приобретение DIS3 мутаций на стадии MM у пациентов P07 и P10 было клональным по природе [31] (рис. 1d).

    Мы также охарактеризовали ландшафт вариации числа копий (CNV), связанный с переходом от MGUS / SMM к MM, обнаружив, что изменения копий широко распространены (рис. 2a). Это контрастирует с недавним небольшим продольным исследованием трансформации SMM в MM, которое показало, что изменения копирования являются особенностью ранней стадии болезни MM и не связаны с прогрессированием [4].Мы наблюдали, что пациенты MGUS / SMM имеют такую ​​же частоту увеличения и уменьшения копий хромосомных локусов, как пациенты с MM, со средним значением 70 для MGUS / SMM (диапазон от 19 до 114) и 67,5 для MM (диапазон от 43 до 103) (дополнительная информация Таблица 5). По мере прогрессирования мы наблюдали известные частые аномалии числа копий хромосом в ММ, включая амплификацию на плечах хромосом 1q, 3p, 6p, 9p, 11q, 19p, 19q и 21q, в сочетании с потерями на плечах хромосом 1p, 6q, 8p, 13q, 16q. и 22q у пациентов в когорте (рис.2б). Хотя мы провели анализ числа копий на уровне генов, мы не обнаружили никаких генов, которые постоянно приобретались или терялись в нашей когорте по мере прогрессирования. Интересно, что мы также наблюдали, что многие цитогенетические аномалии, связанные с ММ, присутствуют на стадиях MGUS / SMM, и что стандартные цитогенетические методы не точно фиксируют эти аномалии (дополнительный рисунок 4).

    Рис. 2

    Пейзаж вариации количества копий хромосом, связанный с прогрессированием MGUS / SMM в MM. – ландшафтный график числа хромосомных копий , иллюстрирующий долю пациентов с амплификациями копий (синий) и делециями (красный) хромосом среди всех пациентов, связанных с прогрессированием MGUS / SMM в MM. Серым цветом показано среднее значение по когорте в целом, где значение ниже 0 означает потерю, а значение выше 0 означает выигрыш. b Были выявлены частые ранее сообщаемые изменения количества копий MM, включая прирост на 1q, 3p, 6p, 9p, 11q, 19p, 19q и 21q; и потери на 6q, 8p, 13q, 16q и 22q, присутствующие на бессимптомных стадиях и сохраняющиеся с прогрессированием до MM

    Субклональная архитектура, необходимая для прогрессирования MM, существует при диагностике MGUS / SMM

    В то время как клональная гетерогенность является установленной особенностью MM , субклональная эволюция, связанная с прогрессированием заболевания, еще недостаточно изучена.Благодаря природе наших парных продольных выборок пациентов, мы смогли напрямую изучить взаимосвязь между генетическим разнообразием и клональной структурой, чтобы построить эволюционные траектории, сопровождающие прогрессирование к ММ у восьми отдельных пациентов.

    Сравнение непарных образцов MGUS / SMM и MM показало, что MGUS / SMM обнаруживает мутационное сходство с MM, но многие мутации присутствовали в меньшей части аберрантных PC [32, 33]. Аналогичным образом, небольшие исследования на парной выборке, изучающие эволюцию с течением времени бессимптомных моноклональных гаммопатий (AMG) до MM ( n = 4) [34] и SMM высокого риска у пациентов с MM ( n = 4) [4] , также обнаружили, что большинство соматических изменений, необходимых для ММ, присутствовало на бессимптомных стадиях, при этом клинически доминирующий субклон ММ присутствовал на стадии СММ.Следовательно, возникновение клональной эволюции в MM представляет собой изменение клональной гетерогенности с течением времени от бессимптомных стадий к MM [13].

    Как в развитии MGUS-MM (P01, P04 и P10), так и в SMM-MM (P02, P03, P05, P06 и P08) мы находим преобладающую модель эволюции, определяемую клональной стабильностью. Здесь трансформированные субклональные популяции PC, идентифицированные при MM, уже присутствовали на бессимптомных стадиях MGUS / SMM. Переход к ММ включал незначительные изменения в существующей субклональной структуре от MGUS / SMM, в сочетании со степенью появления и / или исчезновения дочерних субклональных ветвей (рис.3 и 4). Следует отметить, что мы наблюдали, что субклональная эволюция уже началась до отбора образцов MGUS / SMM. Хотя при диагностике MGUS / SMM присутствуют несколько субклональных популяций, каждый пациент имеет уникальный набор онкогенных мутаций, ведущих к прогрессированию ММ.

    Рис. 3

    Субклональная эволюция опухоли, связанная с прогрессированием MGUS в MM. Графики «рыбий хвост» иллюстрируют субклональную архитектуру в MGUS-MM двух пациентов ( a, : P01 и b, : P04), которая определялась существованием от 5 до 8 субклонов ПК при диагностике MGUS.Эти субклональные популяции обычно стабильно прогрессируют до ММ в сочетании с одновременным появлением и / или исчезновением дочерних субклонов. Ключевые мутации в клоне-основателе и субклонах выделены, при этом мутации в генах-драйверах идентифицированы как на клональном, так и на субклональном уровне. Полностью аннотированная субклональная генетическая архитектура для всех пациентов может быть найдена на дополнительном рисунке 1

    Рисунок 4

    Субклональная эволюция опухоли, связанная с прогрессированием SMM в MM.Графики «рыбий хвост», иллюстрирующие субклональность в SMM-MM двух пациентов ( a : P02 и b : P03), с существованием от 5 до 11 субклонов ПК на стадии SMM. Примечательно, что по сравнению с субклональной архитектурой при диагностике MGUS мы наблюдаем такое же количество субклонов, присутствующих в SMM. Подобно субклонам MGUS, эти субклональные популяции SMM обычно стабильно прогрессируют до MM в сочетании с сопряженным возникновением и / или исчезновением дочерних субклонов.Выделены ключевые мутации в генах MM в клоне-основателе и субклонах, при этом мутации в генах-драйверах оказались как клональными, так и субклональными по своей природе. Полностью аннотированную субклональную генетическую архитектуру для всех пациентов можно найти на дополнительном рисунке 2

    Развитие субклональной опухоли у пациентов с MGUS-MM

    У трех пациентов (P01, P04 и P10) изначально был диагностирован MGUS, а затем – MM. Обычно в парах образцов MGUS было идентифицировано в среднем 7 субклонов.Мы описываем два примера с полностью аннотированной субклональной архитектурой для всех пациентов с MGUS-MM, показанной на дополнительном рисунке 1 / приложении 1.

    Пациент P01 продемонстрировал умеренное увеличение мутаций NS-SNV с прогрессированием и состоял из восьми субклонов на момент постановки диагноза. . Клон-основатель имел изменение числа копий на хромосоме 1. Интересно, что в то время как P01 в основном демонстрировал стабильную прогрессию субклонов от MGUS к MM, мы наблюдали, что мутации KRAS были вновь приобретены во множестве дочерних субклонов.Субклон 7 (коричневый) содержал мутацию, вызывающую замену аминокислоты в Q61L, в результате чего наблюдался нейтральный рост. Кроме того, мы идентифицировали мутации, происходящие вложенным образом, с ростом субклона 8 (серый от <1 до ~ 6%), несущего мутации в G12D и G12S, с дальнейшим появлением дочернего субклона 9 (зеленый), несущего дополнительные изменения в Q61H с MM прогрессия. Это было связано с исчезновением дочерних субклональных ветвей субклона 2 (пурпурный) (рис. 3a).

    Пациент P04 демонстрирует интересный паттерн субклональной эволюции, где первоначально один субклон (субклон 2 purple) произошел от клона-основателя, за которым последовала существенная эволюция ветвления, приводящая к шести дочерним субклонам, вовлеченным в прогрессию MM.Клон-основатель содержал мутации в MYCBP2 (F22L) и TOP2A (K1199N) и изменения числа копий на хромосомах 9, 11, 13, 14 и 18. В то время как большинство дочерних субклонов демонстрируют стабильность, субклон 3 (оранжевый от < 1 до ~ 18%) и субклон 9 (зеленый от <1 до ~ 9%), по-видимому, обладают избирательным преимуществом и проявляют рост в сторону MM (рис. 3b). Точно так же P10 состоял из восьми субклонов в MGUS с нейтральным ростом субклональных популяций в сочетании с появлением нескольких субклонов (субклон 4 желтый от ~ 3 до ~ 25% и субклон 5 синий от ~ 1 до ~ 10%) и исчезновение дочернего субклона 3 (оранжевый от ~ 5 до <1%) с прогрессированием (дополнительный рисунок 1c).

    Развитие субклональной опухоли у пациентов с SMM-MM

    У пяти пациентов (P02, P03, P05, P06 и P08) был диагностирован SMM, а затем, впоследствии, MM. Как правило, в парах SMM-MM было идентифицировано в среднем 8 субклонов. Мы приводим два примера с полностью аннотированной субклональной архитектурой для всех пациентов SMM-MM, показанной на дополнительном рисунке 2 / приложении 1.

    Пациент P02 состоял из одиннадцати субклонов на момент постановки диагноза и демонстрировал стабильный рост во время прогрессирования, в основном с появлением ребенка. субклон 5 и его ответвления (синий от ~ 5 до ~ 13%) и вымирание субклона 9 (темно-зеленый от ~ 6 до <1%) (рис.4а). Клон-основатель показал изменения копий на хромосомах 6, 8 и 13, а также мутации в HERPUD1 (STOP-усиление), FGFR3 (809S) и DAPK1 (K435R). Кроме того, мы идентифицировали мутацию KRAS (A146P) в субклоне 11, размер популяции которого, что интересно, не изменился во время прогрессирования MM.

    Пациент P03 показал интересную закономерность эволюции с массовым исчезновением субклона 2 (фиолетовый) от ~ 47 до ~ 6% и почти всех его дочерних субклонов по диагнозу ММ.Клон-основатель содержал мутации в NOD2 (STOP-прирост) и CNV на хромосомах 1, 6, 9, 13 и 16. Кроме того, два отдельных субклона, которые содержали различные мутанты DIS3 M566K и R689P, были идентифицированы при диагностике SMM в субклоне 8. (черный) и дочерний субклон 11 (темно-фиолетовый) соответственно (рис. 4b). Хотя недавний одноклеточный анализ продемонстрировал параллельную эволюцию пути RAS / MAPK в ММ через появление мутаций RAS в отдельных клонах, ведущих к отдельным субклональным популяциям [35], здесь мы однозначно идентифицируем параллельную эволюцию DIS3 с в результате появились обе субклональные линии с прогрессией MM.Кроме того, субклон 13 и его дочерние субклоны продемонстрировали рост с мутацией в NEK2 (L39H) (светло-зеленый от <1 до ~ 7%).

    Клональная стабильность в эволюции опухоли также проиллюстрирована на других пациентах SMM-MM (P05, P06 и P08), которые характеризовались 7, 5 и 8 субклонами при постановке диагноза, соответственно, и демонстрировали сопряженное появление и исчезновение дочерних субклонов в прогрессия до ММ. В P05 изначально было два субклона, которые прогрессировали до MM с появлением и исчезновением дочерних клонов из субклональной ветви 5 (синий), в сочетании с нейтральным ростом из субклональной ветви 2 (фиолетовый) (дополнительный рисунок 2c).Аналогичным образом, в P06 с прогрессированием мы наблюдали появление субклона 8 (черный от <1 до ~ 23%) и его дочернего субклона 9 (темно-зеленый от <1 до ~ 4%) и субклона 2 (фиолетовый от ~ 8 до ~ 4%). ~ 28%) и его дочерние субклоны 6 (розовый от <1 до ~ 10%) и 7 (коричневый от <1 до ~ 6%). Пропорции детской субклональной популяции 3 (оранжевый) остались неизменными между SMM и MM (дополнительный рисунок 2d). Пациент P08 продемонстрировал нейтральный рост, который был связан с появлением дочернего субклона 9 (зеленый от <1 до ~ 5%) и исчезновением дочернего субклона 8 (черный от ~ 6 до <1%) с прогрессированием MM (дополнительный рисунок 2e). .

    Наш анализ выявляет убедительные доказательства внутриклональной гетерогенности и субклональности с самых ранних стадий MGUS / SMM, где большинство трансформированных субклональных популяций, участвующих в прогрессии к MM, уже присутствуют при постановке диагноза. Примечательно, что мы не наблюдаем заметной разницы в характеристике субклональности на начальной бессимптомной стадии MGUS (в среднем 7 субклонов) и промежуточной стадии SMM (в среднем 8 субклонов). Это говорит о том, что серьезное субклональное ремоделирование также не является феноменом, связанным с переходом между бессимптомными стадиями.

    Случайно обнаруженный амилоидный амилоидоз легкой цепи, вызванный моноклональной гаммопатией неопределенной значимости: возможное временное изменение результатов исследования толстой кишки – FullText – Отчеты о случаях в гастроэнтерологии 2018, Vol. 12, № 3

    Аннотация

    Амилоидоз легких цепей (AL) связан с нарушением функции плазматических клеток и моноклональными легкими цепями. Этот тип амилоидоза является наиболее заметным типом, поражающим желудочно-кишечный тракт.Моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS) является наиболее распространенным заболеванием плазматических клеток и известным предшественником более серьезных заболеваний. 72-летний мужчина лечился от высокого кровяного давления, диабета и подагры в клинике частного врача. Из-за положительного результата анализа кала на скрытую кровь, обнаруженного во время обследования на рак толстой кишки, он прошел колоноскопию, и при биопсии ему был поставлен диагноз аденоматозный полип. Через два месяца его направили в нашу больницу для эндоскопической резекции полипов.Хотя полипы были успешно удалены, колоноскопия выявила два типа язвенных поражений. Иммуногистопатологические оценки этих поражений и полипов подтвердили отложение амилоида. Хотя результаты эзофагогастродуоденоскопии были нормальными, образец биопсии желудка пациента показал такой же тип отложения амилоида. Иммуноэлектрофорез показал М-белки для анти-IgG-λ в сыворотке и белок Бенс-Джонса λ типа в моче. Результаты его анализа крови, костного мозга и мочи позволили поставить диагноз MGUS.Коронарная ангиография выявила многососудистый стеноз, а сердечная функция пациента улучшилась после стентирования коронарной артерии. В дальнейшем планируется комбинированная терапия бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном. Это случай системного амилоидоза AL, вызванного MGUS, который был случайно обнаружен при колоноскопии.

    © 2018 Автор (ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель


    Введение

    Амилоидоз – это белково-конформационное заболевание, вызываемое неправильной укладкой и агрегацией аутологичного белка.Этот белок откладывается в тканях в виде амилоидных фибрилл и в конечном итоге приводит к нарушению архитектуры органа и дисфункции. Амилоидоз легких цепей (AL) является наиболее распространенной формой системного амилоидоза. AL амилоидоз связан с нарушением плазматических клеток и моноклональными легкими цепями в сыворотке и / или моче. Пятнадцать процентов пациентов с амилоидозом AL имеют множественную миелому, хотя симптоматическая миелома встречается редко [1]. Этот тип амилоидоза является наиболее заметным типом, поражающим желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).Лечение амилоидоза зависит от типа; таким образом, очень важно быстро поставить диагноз амилоидоза и подтвердить его правильный тип. В настоящее время общая 4-летняя выживаемость пациентов с амилоидозом AL составляет от 40 до 60%. Кроме того, наблюдалась ранняя смертность в результате серьезного повреждения сердца, при этом примерно 30% пациентов умирали в течение 1 года с момента постановки диагноза [2–4].

    Моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS) является наиболее распространенным заболеванием плазматических клеток, и распространенность MGUS увеличивается с возрастом с 1 года.7% у пациентов в возрасте 50–59 лет и более 6,6% у пациентов в возрасте 80 лет и старше [5]. MGUS – это бессимптомное предраковое заболевание, определяемое концентрацией моноклонального иммуноглобулина в сыворотке <3 г / дл и долей плазматических клеток в костном мозге <10% при отсутствии литических поражений костей, анемии, гиперкальциемии и почечной недостаточности, связанных с к пролиферации моноклональных плазматических клеток. MGUS является известным предшественником более серьезных заболеваний, таких как множественная миелома, амилоидоз AL и макроглобулинемия Вальденстрема; однако у большинства пациентов с MGUS не развивается злокачественная опухоль плазматических клеток [6].Скрининговый тест на MGUS, электрофорез сывороточного белка, обычно проводится у пациентов с широким спектром клинических симптомов. Выявление истинных ассоциаций заболевания с MGUS имеет большое значение, поскольку оно проливает свет на патогенез как MGUS, так и связанных с ними нарушений.

    Желудочно-кишечный тракт – обычное место отложения амилоида; следовательно, поражение желудочно-кишечного тракта часто встречается при системном амилоидозе, тогда как локализованный амилоидоз желудочно-кишечного тракта встречается редко [7]. Однако только у 30–60% больных развиваются симптомы заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта [1].Неспецифический и расплывчатый характер симптомов, связанных с различными формами амилоидоза, часто приводит к задержкам в постановке диагноза, когда дисфункция органов уже развита. Хотя симптомы со стороны ЖКТ включают макроглоссию, дисфагию, боль в животе, кровотечение, запор, диарею и мальабсорбцию, характер отложения амилоида связан с различными клиническими и эндоскопическими особенностями [8, 9]. Отложение амилоида в слизистой мышечной, подслизистой, собственно мышечной и стенках их сосудов является преобладающим при амилоидозе AL и приводит к полиповидным выпячиваниям, подслизистым опухолевидным образованиям, подслизистым гематомам, язвам и утолщению суженных клапанов.Отложение гранулированного амилоида, главным образом, в собственных слизистых оболочках, связано с амилоидозом амилоида A (AA), что приводит к появлению мелких гранул, росту сосудов, рыхлости слизистой оболочки и эрозиям [7, 8, 10]. В результате амилоидоз AL обычно проявляется запором, механической непроходимостью или хронической кишечной псевдообструкцией, в то время как амилоидоз AA проявляется диареей и мальабсорбцией [8].

    Описание клинического случая

    72-летний мужчина с гипертонией, сахарным диабетом и подагрой лечился у врача в частной практике.Хотя у пациента не было никаких специфических симптомов, он прошел анализ кала на скрытую кровь при скрининге рака толстой кишки. Тест был положительным, и его дополнительно обследовали с помощью колоноскопии. Некоторые аденоматозные полипы были диагностированы при биопсии; однако других аномальных эндоскопических данных в его толстой кишке не обнаружено. Через два месяца после первичной колоноскопии его направили в наше отделение для лечения полипов. Как и ожидалось, известные полипы были успешно удалены путем эндоскопической резекции слизистой оболочки.Однако в поперечной ободочной кишке было два неожиданных язвенных поражения; один был язвой неправильной формы с подслизистой гематомой (рис. 1a, b), а другой – язвой с резкими краями и небольшой подслизистой гематомой (рис. 1c, d). Гистологические исследования биоптатов этих поражений и эндоскопически резецированных полипов показали отложение эозинофильного, гомогенного и аморфного материала в основном в стенках подслизистых кровеносных сосудов толстой кишки с использованием окрашивания гематоксилин-эозином (рис.2а) и конго красный (рис. 2б). Иммуногистохимически отложения были положительными для амилоида P (рис. 2c) и λ легкой цепи (рис. 2d) и отрицательными для AA (рис. 2e) и κ легкой цепи (рис. 2f), что указывает на ограничение λ-легкой цепи. . Хотя эзофагогастродуоденоскопия не выявила никаких отклонений от нормы, такие же отложения также были обнаружены в основном в строме слизистой оболочки и стенках кровеносных сосудов биоптатов желудка (рис. 2g), которые были положительными на конго красный (рис. 2h), амилоид. P (рис. 2i) и λ легкой цепи (рис.2j) и отрицательным для AA (рис. 2k) и легкой цепи κ (рис. 2l). Прямой Fast Scarlet окрашивал отложения в оранжево-красный цвет (данные не показаны). Чтобы детально изучить причину и прогрессирование его амилоидоза, мы специально исследовали его кровь, костный мозг (рис. 3) и мочу (таблица 1). Электрофорез иммунофиксации показал М-белки для анти-IgG-λ в сыворотке и белок Бенс-Джонса λ-типа в моче. Анализ бессывороточных легких цепей показал снижение κ-цепи, повышение λ-цепи и аномальное соотношение κ / λ.Согласно «Диагностическим критериям нарушений плазматических клеток» [11], у него был диагностирован не-IgM (IgG-λ) MGUS. Используя эту информацию, мы поставили окончательный диагноз системного амилоидоза AL, вызванного MGUS. 18 Позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография F-фтордезоксиглюкозы не выявила никаких отклонений от нормы 18 Поглощение F-фтордезоксиглюкозы в любом месте его тела.

    Таблица 1.

    Лабораторные данные пациента

    Рис. 1.

    Колоноскопические изображения AL амилоидоза.Колоноскопия выявила два типа язвенных поражений в поперечной ободочной кишке; язва неправильной формы с подслизистой гематомой ( a , b ) и резко очерченная язва с небольшой подслизистой гематомой ( c , d ). Эти поражения предположительно отражают зависящее от времени изменение результатов амилоидоза AL в толстой кишке ( b , d : с распылением индигокарминового красителя).

    Рис. 2.

    Патологические находки амилоидоза AL в толстой кишке ( a – f ) и желудке ( g – l ).Гистологические исследования выявили отложение эозинофильного, гомогенного и аморфного материала в стенках подслизистых кровеносных сосудов толстой кишки ( a ), что было положительным для Конго красного ( b ). Иммуногистохимически отложения были положительными для амилоида P ( c ) и легкой цепи λ ( d ) и отрицательными для AA ( e ) и легкой цепи κ ( f ). Такие же типы отложений были обнаружены в строме слизистой оболочки и стенках кровеносных сосудов желудка ( г, ) и были положительными для Конго красного ( h ), амилоида P ( i ) и легкой цепи λ (). j ) и отрицательный для AA ( k ) и κ легкой цепи ( l ).( a , g Окрашивание гематоксилином-эозином ; b , h окрашивание Конго красным; c , i окрашивание антиамилоидом P; d , j окрашивание легкой цепи анти-λ ; e , k окрашивание против AA; f , j окрашивание против легкой цепи κ.)

    Рис. 3.

    Результаты исследования костного мозга MGUS. Костный мозг показал только умеренный плазмоцитоз (<10% ядерных клеток).

    Предполагалось, что аномально высокие уровни N-концевого про-мозгового натрийуретического пептида и тиреотропного гормона и низкий уровень свободного тироксина являются потенциальными аномальными значениями его амилоидоза.Хотя на тот момент у него не было сердечных проявлений, низкая фракция выброса пациента (48%) была подтверждена эхокардиографией, а коронарная ангиография выявила многососудистый стеноз. После стентирования коронарной артерии у пациента постепенно улучшается сердечная деятельность. В дальнейшем планируется комбинированная терапия бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном для MGUS, но мы будем строго следить за его состоянием и тщательно определять показания к лечению.

    Обсуждение

    Мы описываем случай системного амилоидоза AL, вызванного MGUS, который был случайно обнаружен во время эндоскопической резекции полипов толстой кишки пациента.Анализ кала на скрытую кровь, используемый при скрининге рака толстой кишки, позволил выявить заболевание пациента на ранней стадии. За два месяца до обнаружения амилоидоза в толстой кишке не было обнаружено эндоскопических данных. Предположительно, в течение этого короткого периода язвенные поражения толстой кишки быстро развивались. Кроме того, одно поражение представляло собой язву неправильной формы с подслизистой гематомой, а другое – резко очерченную язву с небольшой подслизистой гематомой. Эти данные потенциально отражают зависящие от времени изменения и процесс заживления язвенных поражений кишечника при амилоидозе AL.Эндоскопические данные о язве и подслизистой гематоме, наблюдаемые в толстой кишке этого пациента, характерны для амилоидоза AL, как описано выше [8, 9]. Подслизистые гематомы коррелируют с рыхлостью сосудов, вызванной отложениями амилоида на стенках сосудов, что также было подтверждено гистологическими исследованиями настоящего случая. Считается, что язвы – это вторичное повреждение слизистой оболочки в результате гематом.

    Джеймс и др. [12] выявили, что почти у трех четвертей (12/17; 71%) пациентов с AL амилоидозом просвета желудочно-кишечного тракта при эндоскопическом обследовании были обнаружены отклонения от нормы.Эрозии или язвы слизистой оболочки (6/17; 35%) и подслизистые гематомы (6/17; 35%) были наиболее частыми эндоскопическими находками. Они сообщили об эндоскопическом обнаружении подслизистой гематомы как об отличительном признаке поражения амилоидом AL в просвете желудочно-кишечного тракта при кровотечении из желудочно-кишечного тракта. Врачи должны учитывать лежащий в основе AL амилоидоз при обнаружении подслизистых гематом желудочно-кишечного тракта при эндоскопическом исследовании.

    AL амилоидоз – это в основном заболевание пожилых людей, заболеваемость которым растет с возрастом населения.Клональные пролиферации плазматических клеток, называемые дискразиями плазматических клеток, служат предшественником амилоидоза AL. Концентрация легких цепей иммуноглобулина важна; долгосрочный риск развития амилоидоза AL у пациентов с MGUS оценивается в 0,8% [13], тогда как риск, связанный с множественной миеломой, оценивается в 38% [14].

    Лечение амилоидоза AL включает химиотерапию миеломного типа и высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.Подавляя клоны плазматических клеток, химиотерапия снижает концентрацию токсичных легких цепей, что необходимо для улучшения функции органов и увеличения выживаемости [15]. Однако амилоидоз AL – это не просто гематологическая злокачественная опухоль; Дисфункция одного или нескольких органов, связанная с амилоидом, определяет выживаемость и ограничивает доступ пациентов к агрессивным методам лечения. Следовательно, лечение требует подхода, адаптированного к риску, с уменьшением доз и изменением графика режимов химиотерапии, а также тщательным мониторингом гематологических и органных реакций.Недавно стали доступны новые химиотерапевтические агенты, и схемы, содержащие бортезомиб, достигли высоких показателей гематологического ответа и могут быть эффективными методами лечения тяжелого сердечного AL амилоидоза [2]. Хотя этот пациент не сообщил о каких-либо симптомах и еще не был обследован на отложения амилоида в сердечной ткани, его сердечная функция уже снизилась. После стентирования коронарной артерии его сердечная функция улучшается. Поэтому в будущем планируется комбинированная терапия бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном для MGUS.Благодаря относительно раннему выявлению и лечению его заболевания мы надеемся улучшить его прогноз.

    В заключение, это сообщение о случае системного амилоидоза AL, вызванного MGUS, который был случайно обнаружен при колоноскопии. Мы описываем характерные и интригующие результаты эндоскопических исследований амилоидоза AL.

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить отделение гематологии и диагностической патологии Медицинского университета Кансай за неоценимую помощь в этом случае.

    Заявление об этике

    У авторов нет этических конфликтов, которые следует раскрывать. Информированное согласие получено не было, поскольку пациента невозможно идентифицировать на основании представленных данных.

    Заявление о раскрытии информации

    Авторы не заявляют о конфликте интересов.

    Источники финансирования

    Это исследование не получало какого-либо специального гранта от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.

    Вклад авторов

    Тоширо Фукуи написал эту статью; все остальные члены в равной степени внесли свой вклад в лечение.

    Список литературы

    1. Кайл Р.А., Герц М.А. Первичный системный амилоидоз: клинико-лабораторные особенности в 474 случаях. Semin Hematol. 1995, январь, 32 (1): 45–59.
    2. Мерлини Г.CyBorD: звездные показатели ответа при амилоидозе AL. Кровь. 2012 Май; 119 (19): 4343–5.
    3. Кумар С.К., Герц М.А., Лейси М.К., Дингли Д., Хейман С.Р., Буади Ф.К. и др. Недавнее улучшение выживаемости при первичном системном амилоидозе и важность ранней оценки риска смертности. Mayo Clin Proc.2011 Янв; 86 (1): 12–8.
    4. Wechalekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN. Системный амилоидоз. Ланцет. 2016 июнь; 387 (10038): 2641–54.
    5. Кайл Р.А., Терно TM, Раджкумар С.В., Ларсон Д.Р., Плевак М.Ф., Оффорд Дж.Р. и др.Распространенность моноклональной гаммопатии неустановленного значения. N Engl J Med. 2006 Март; 354 ​​(13): 1362–9.
    6. Кайл Р.А., Терно TM, Раджкумар С.В., Оффорд Дж.Р., Ларсон Д.Р., Плевак М.Ф. и др. Долгосрочное исследование прогноза при моноклональной гаммопатии неустановленного значения. N Engl J Med.2002 февраль; 346 (8): 564–9.
    7. Эберт Е.К., Нагар М. Желудочно-кишечные проявления амилоидоза. Am J Gastroenterol. Март 2008 г .; 103 (3): 776–87.
    8. Тада С., Иида М., Яо Т., Кавакубо К., Яо Т., Окада М. и др.Эндоскопические особенности при амилоидозе тонкой кишки: клинико-морфологические различия между химическими типами амилоидного белка. Gastrointest Endosc. 1994, январь-февраль; 40 (1): 45–50.
    9. Кобаяси Х., Тада С., Фучигами Т., Окуда Й., Такасуги К., Мацумото Т. и др. Вторичный амилоидоз у больных ревматоидным артритом: диагностическое и прогностическое значение гастродуоденальной биопсии.Br J Rheumatol. 1996 Янв; 35 (1): 44–9.
    10. Хирата К., Сасагури Т., Куно М., Шибао К., Нагата Н., Ито Х. Одиночная «амилоидная язва», локализованная в сигмовидной кишке без признаков системного амилоидоза. Am J Gastroenterol. 1997 Февраль; 92 (2): 356–7.
    11. Кайл Р.А., Раджкумар С.В.Критерии диагностики, стадии, стратификации риска и оценки ответа множественной миеломы. Лейкемия. 2009 Янв; 23 (1): 3–9.
    12. Джеймс Д.Г., Цукерман Г.Р., Саюк Г.С., Ван Х.Л., Пракаш С. Клиническое распознавание амилоидоза аль-типа в просвете желудочно-кишечного тракта. Clin Gastroenterol Hepatol.2007 Май; 5 (5): 582–8.
    13. Паскуалетти П., Фестучча В., Коллаччиани А., Казале Р. Естественная история моноклональной гаммопатии неопределенного значения. Наблюдение за 263 случаями в течение 5–20 лет. Acta Haematol. 1997. 97 (3): 174–9.
    14. Desikan KR, Dhodapkar MV, Hough A, Waldron T., Jagannath S, Siegel D, et al.Частота и влияние амилоидоза, связанного с легкими цепями (AL), на прогноз пациентов с множественной миеломой, получавших аутотрансплантацию. Лимфома лейка. 1997 Октябрь; 27 (3-4): 315–9.
    15. Sattianayagam PT, Hawkins PN, Gillmore JD. Системный амилоидоз и желудочно-кишечный тракт.Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. Октябрь 2009 г.; 6 (10): 608–17.

    Автор Контакты

    Тоширо Фукуи

    Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Третье отделение внутренней медицины Медицинского университета Кансай, 2-5-1 Синмачи

    Хираката, Осака 573-1010 (Япония)

    Электронная почта fukuitos @ hirakata.kmu.ac.jp


    Подробности статьи / публикации

    Поступила в редакцию: 9 октября 2018 г.
    Дата принятия: 26 октября 2018 г.
    Опубликована онлайн: 6 декабря 2018 г.
    Дата выпуска: сентябрь – декабрь

    г.

    Количество страниц для печати: 10
    Количество рисунков: 3
    Количество столов: 1


    eISSN: 1662-0631 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CRG


    Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

    Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC). Для использования и распространения в коммерческих целях требуется письменное разрешение. Дозировка лекарственного средства: авторы и издатель приложили все усилия для обеспечения того, чтобы выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствовали текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    Моноклональная гаммопатия неопределенной значимости (MGUS)

    Обзор

    Что такое моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS)?

    При моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS) образцы крови содержат аномальные белки, называемые моноклональными белками или М-белками.Плазматические клетки костного мозга (мягкое вещество в центре костей) производят М-белки.

    Обычно плазматические клетки вырабатывают антитела, которые помогают вашему организму бороться с инфекцией. Но у людей, живущих с MGUS, есть плазматические клетки, которые производят необычные белки (М-белки) вместо нормальных антител. В большинстве случаев М-белки не вызывают никаких проблем.

    MGUS сам по себе доброкачественный (не рак), и у большинства людей симптомы отсутствуют. Врачи и другие медицинские работники обычно диагностируют заболевание после взятия образцов крови или мочи в рамках обычного обследования.Большинство пациентов с MGUS не нуждаются в лечении. Некоторым пациентам в будущем может потребоваться лечение. Людей с MGUS необходимо контролировать с помощью анализа крови и мочи каждые 6–12 месяцев, чтобы определить, прогрессирует ли MGUS.

    У небольшого процента людей заболевание перерастает в раковые состояния, такие как множественная миелома или лимфома.

    Кто подвергается наибольшему риску развития моноклональной гаммопатии неустановленной значимости (MGUS)?

    MGUS чаще встречается у пожилых людей.Вероятность заражения MGUS у лиц старше 50 лет составляет 3-5%. Самая высокая заболеваемость наблюдается у людей в возрасте 85 лет и старше. Вероятность развития MGUS у вас может быть выше, если вы:

    • Афроамериканец
    • Воздействие пестицидов
    • Мужской
    • Член семьи с историей MGUS или множественной миеломы

    Насколько распространена моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS)?

    Скорость набора высоты MGUS с возрастом. До 5% людей в возрасте 70 лет и старше в конечном итоге диагностируются MGUS.

    Симптомы и причины

    Что вызывает моноклональную гаммопатию неопределенного значения (MGUS)?

    MGUS является результатом аномальных плазматических клеток в костном мозге, продуцирующих аномальные белки, называемые M-белками. Обычно плазматические клетки вырабатывают антитела, которые представляют собой специализированные белки, которые помогают идентифицировать и защищать ваше тело от микробов. Каждая плазматическая клетка производит только один тип специализированного белка или антитела.

    Люди, живущие с MGUS, помимо здоровых плазматических клеток имеют аномальные плазматические клетки.Эти аномальные плазматические клетки производят М-белки вместо антител. М-белки циркулируют в крови. Их можно обнаружить в анализах крови и мочи.

    Каковы симптомы моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS)?

    MGUS обычно не вызывает никаких симптомов. В редких случаях у людей может быть:

    • Покалывание
    • Слабость
    • Онемение

    Диагностика и тесты

    Как диагностируется моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS)?

    В большинстве случаев врачи и поставщики медицинских услуг ставят диагноз MGUS, когда образцы крови или мочи оцениваются в рамках обычного медицинского обследования, или когда у пациентов наблюдаются необъяснимые симптомы боли, низкий уровень эритроцитов (так называемая анемия) или проблемы с почками.

    Ведение и лечение

    Как лечится MGUS?

    Большинство людей с MGUS не нуждаются в лечении. Ваш врач или поставщик медицинских услуг будет контролировать уровень М-белка в крови каждые 6–12 месяцев. Мониторинг уровня М-протеина позволяет врачу определить, меняется ли ваше состояние. Врачи и медицинские работники особенно внимательно следят за тем, не перерастет ли MGUS в другую проблему, например множественную миелому.

    Какие осложнения связаны с моноклональной гаммопатией неустановленной значимости (MGUS)?

    У небольшого процента людей MGUS прогрессирует в определенные типы рака крови, включая множественную миелому, определенные лимфомы или редкое состояние, называемое амилоидозом.Кроме того, у некоторых людей это состояние повышает риск потери костной массы и переломов костей. В случаях, когда происходит потеря костной массы, ваш врач может посоветовать вам принять укрепляющие костные ткани для улучшения плотности костей.

    Профилактика

    Можно ли предотвратить моноклональную гаммопатию неопределенного значения (MGUS)?

    Нет способа предотвратить MGUS.

    Перспективы / Прогноз

    Каковы результаты лечения моноклональной гаммопатии неустановленной значимости (MGUS)?

    Для большинства людей MGUS не требует лечения и никогда не вызывает осложнений.

    Жить с

    Когда мне следует позвонить своему врачу по поводу моноклональной гаммопатии неопределенного значения (MGUS)?

    Если вам 50 лет или больше, спросите своего врача о проверке на MGUS в рамках вашего следующего планового медицинского осмотра. Если у вас появятся такие симптомы, как онемение или покалывание, сообщите об этом своему врачу.

    MGUS представляют собой пожизненный риск прогрессирования множественной миеломы – онлайн-журнал

    онкологического центра Mayo Clinic

    MGUS представляет собой пожизненный риск прогрессирования множественной миеломы

    Том 7, Выпуск 2, 2018

    Сводка

    Пациенты должны проверяться на прогрессирование и получать все обычные профилактические услуги по мере старения.

    С. Винсент Раджкумар, доктор медицины

    Пациенты с моноклональной гаммопатией неопределенного значения подвержены риску прогрессирования состояния до множественной миеломы или родственного рака даже после 30 лет стабильности. Таковы результаты исследования исследователей клиники Майо, опубликованного в Медицинском журнале Новой Англии 18 января 2018 г.

    Моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS) – это состояние, при котором в крови обнаруживается аномальный белок, известный как моноклональный белок.Моноклональная гаммопатия неопределенного значения обычно не вызывает проблем, но со временем может прогрессировать до множественной миеломы, типа рака крови.

    «Моноклональная гаммопатия неопределенного значения присутствует у более чем 3 процентов населения в возрасте 50 лет и старше», – сказал С. Винсент Раджкумар, доктор медицины, гематолог клиники Мэйо в Рочестере, штат Миннесота, и старший автор исследования множественной миеломы. «В некоторых случаях у людей с моноклональной гаммопатией неопределенного значения развивается множественная миелома.«

    В ходе исследования доктор Раджкумар и его коллеги обнаружили, что общий риск прогрессирования множественной миеломы или связанного с ней заболевания относительно невелик и составляет 1 процент в год. Однако риск сохраняется бесконечно. Исследователи также отметили, что риск миеломы или родственного рака относительно невелик по сравнению с другими общими причинами смерти. В результате они рекомендуют проверять пациентов, которые наблюдаются на MGUS, на наличие или отсутствие прогрессирования, а также получать все другие стандартные профилактические услуги, подходящие для пациентов с возрастом.

    «Мы также обнаружили, что пациенты с моноклональной гаммопатией неопределенного значения имели более короткую выживаемость, чем сопоставимые люди без состояния, что повышает вероятность наличия других расстройств, связанных с моноклональной гаммопатией неопределенного значения, которые все еще нуждаются в дальнейшем изучении», – сказал доктор Раджкумар. .

    Для исследования множественной миеломы исследователи изучили 1384 пациентов с двумя основными типами моноклональной гаммопатии неопределенного значения: моноклональная гаммапатия IgM неопределенного значения и моноклональная гаммапатия не-IgM неопределенной значимости, а также связанные с ними факторы риска, которые медицинские работники используют для консультирования пациентов.

    Связанные

    • Новый тест связывает мутации гена BRCA2 с раком груди и яичников
    • Поздний план клинического исследования биостатистом принес свои плоды

    .

    Что такое MGUS, тлеющая и активная миелома?

    Пациенты должны пройти тщательную диагностику, чтобы определить стадию заболевания. Перед тем как заболеть активной миеломой, пациенты проходят две более ранние стадии заболевания.Этими предшествующими стадиями являются моноклональная гаммопатия неопределенного значения (MGUS) и тлеющая множественная миелома (SMM).

    Что такое MGUS?

    Самая ранняя стадия миеломы – это вовсе не рак. Скорее, эта стадия представляет собой доброкачественное состояние, называемое моноклональной гаммопатией неопределенного значения. Сокращенно MGUS, произносится как «EM-guss».

    1. низкий уровень типа белка крови (моноклональный белок, также называемый М-белком)
    2. Низкий уровень аномальных плазматических клеток в костном мозге,
    3. Нет признаков активного заболевания.
    • Все пациенты с активной миеломой когда-то перенесли MGUS.
    • Только 20% пациентов с MGUS действительно прогрессируют до активной миеломы.
    • Риск прогрессирования MGUS у пациента в активную миелому составляет всего 1% в год.
    • Гематолог / онколог (специалист по раку крови) должен наблюдать за пациентами с MGUS.
    • Пациентам
    • MGUS не нужно проходить лечение, если они не решат принять участие в клинических испытаниях.

    Что такое тлеющая множественная миелома?

    Тлеющая множественная миелома (SMM) –

    • бессимптомный
    • промежуточная стадия миеломы между MGUS и активной миеломой
    • Пациенты с SMM имеют более высокий уровень моноклонального белка и больше аномальных плазматических клеток в костном мозге, чем пациенты с MGUS.
    • У этих пациентов нет критериев КРАБ (измерение повреждения органов-мишеней) или повреждения эритроцитов, почек или костей.
    • SMM можно рассматривать как набор различных стадий заболевания с тремя различными вариантами:
    1. MGUS с более высоким, но стабильным количеством аномальных плазматических клеток.
    2. Минимально прогрессирующая миелома без критериев КРАБ или событий, определяющих миелому.
    3. Умеренно прогрессирующая миелома, но без повреждения эритроцитов, почек или костей.

    Ваш врач должен регулярно контролировать ваш статус. Обязательно сообщайте врачу обо всех изменениях в состоянии вашего здоровья.

    • Риск прогрессирования активной миеломы для пациентов с SMM стандартного риска составляет:
    1. Десять процентов (10%) в год в течение первых пяти лет
    2. Три процента (3%) в год в течение следующих пяти лет
    3. От одного до двух процентов (1-2%) в год в течение следующих 10 лет.
    • Стандарт ухода за SMM – не лечить пациента, а «смотреть и ждать».«
    • Существуют клинические испытания для лечения пациентов с SMM и SMM “высокого риска” до того, как их болезнь прогрессирует.
    • Проконсультируйтесь с гематологом / онкологом, чтобы отличить MGUS, SMM и активную миелому.
    • Если возможно, проконсультируйтесь со специалистом по миеломе, чтобы избежать ненужного или отложенного лечения.

    Что такое активная миелома?

    • Активная миелома может быть диагностирована по любой из следующих причин:
    1. Специфические тесты показывают риск перехода к критериям КРАБ в течение от 18 месяцев до 2 лет.Критерии КРАБ включают повреждение костей, красных кровяных телец и / или почек.
    2. Пациент уже соответствует одному или нескольким критериям CRAB.
    • До 2014 г. пациентам не диагностировали миелому, если у них не было одного или нескольких критериев CRAB. В 2014 году Международная рабочая группа по миеломе (IMWG) МВФ опубликовала новые диагностические критерии, основанные на биологических маркерах. Эти маркеры могут предсказать, что один или несколько критериев КРАБ появятся в течение от 18 месяцев до 2 лет у пациентов с «миеломой сверхвысокого риска».«
    • «События, определяющие миелому» (MDE) – другое название этих биологических маркеров.
    • «Ранняя активная миелома» – это новое определение «миеломы сверхвысокого риска». Медицинские работники рекомендуют лечить «раннюю активную миелому».

    Определения MGUS, SMM и миеломы

    НАЗВАНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
    Моноклональная гаммопатия неустановленной значимости (MGUS) · Моноклональный белок присутствует, но обычно <3.0 г / дл
    · Нет признаков КРАБ или других индикаторов активной миеломы
    · Моноклональные плазматические клетки костного мозга ‹10%
    Тлеющая множественная миелома (SMM)

    · Более высокий уровень заболевания, чем MGUS: M-компонент сыворотки может составлять ›3,0 г / дл и / или плазматические клетки костного мозга› 10% и <60%, но
    · Нет признаков КРАБ или других индикаторов активной миеломы

    Должны быть соблюдены оба критерия:

    1. Моноклональный белок сыворотки (IgG или IgA) ≥3 г / дл или моноклональный белок в моче ≥500 мг в 24 ч и / или клональные плазматические клетки костного мозга от 10 до <60%

    2.Отсутствие событий, определяющих миелому (MDE), или амилоидоза

    Миелома по MDE · ≥ 60% плазматических клеток костного мозга
    · Коэффициент свободной легкой цепи ≥ 100
    ·> 1 очаговое поражение на МРТ
    Миелома по CRAB · Моноклональный белок присутствует, и
    · Один или несколько признаков КРАБ и / или индикаторов повреждения органов

    * Повреждение органа, классифицированное как «КРАБ», или любая другая значительная клиническая проблема, связанная с прогрессированием миеломы, такая как рецидивирующие инфекции или невропатия (повреждение нервов), не связанная с лечением.

    C – Повышение уровня кальция (> 11 мг / дл).

    R – Почечная дисфункция (креатинин сыворотки> 2 мг / дл или клиренс креатинина (<40 мл / мин).

    A – Анемия (снижение гемоглобина <10 г / дл или> 2 г / дл от нормы пациента).

    B – Заболевание костей (≥1 остеолитических поражений, обнаруженных при рентгенографии скелета, WBLC CT или PET / CT).

    Один или несколько признаков «КРАБА» или другая значительная проблема, необходимая для диагностики симптоматической миеломы.

    Новые определения миеломы и ранней миеломы

    Миелома – это рак плазматических клеток.Плазматические клетки – это белые кровяные тельца, вырабатывающие антитела. С медицинской точки зрения эти антитела представляют собой сложные белки, называемые «иммуноглобулинами». Они борются с чужеродными веществами, такими как бактерии и вирусы.

    Клетки миеломы, в отличие от здоровых плазматических клеток, не могут вырабатывать функционирующие антитела. Вместо этого они производят аномальный иммуноглобулин, известный как «моноклональный белок». Это приводит к снижению способности бороться с инфекцией. Миелома растет в костном мозге.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.