МБОУ СОШ С УИОП № 66 ГОРОДА КИРОВА, Киров (ИНН 4349006562), реквизиты, выписка из ЕГРЮЛ, адрес, почта, сайт, телефон, финансовые показатели
Обновить браузер
Обновить браузер
Возможности
Интеграция
О системе
Статистика
Контакты
CfDJ8No4r7_PxytLmCxRl2AprPpT5pcdtUA_RxLwlQJafRaxnKdnJz9TvlnnLTU8uLXTnHo6sE31q808gP9noJgDjj0eYmEQHwzPsUxhbVdccFltwLOCSjjJNByNznSuGg5VjqKwyL02B7XBeFauiIlarPg
Описание поисковой системы
энциклопедия поиска
ИНН
ОГРН
Санкционные списки
Поиск компаний
Руководитель организации
Судебные дела
Проверка аффилированности
Исполнительные производства
Реквизиты организации
Сведения о бенефициарах
Расчетный счет организации
Оценка кредитных рисков
Проверка блокировки расчетного счета
Численность сотрудников
Уставной капитал организации
Проверка на банкротство
Дата регистрации
Проверка контрагента по ИНН
КПП
ОКПО
Тендеры и госзакупки
Юридический адрес
Анализ финансового состояния
Учредители организации
Бухгалтерская отчетность
ОКТМО
ОКВЭД
Сравнение компаний
Проверка лицензии
Выписка из ЕГРЮЛ
Анализ конкурентов
Сайт организации
ОКОПФ
Сведения о регистрации
ОКФС
Филиалы и представительства
ОКОГУ
ОКАТО
Реестр недобросовестных поставщиков
Рейтинг компании
Проверь себя и контрагента
Банковские лицензии
Скоринг контрагентов
Лицензии на алкоголь
Мониторинг СМИ
Признаки хозяйственной деятельности
Репутационные риски
Комплаенс
Компания МБОУ СОШ С УИОП № 66 ГОРОДА КИРОВА, адрес: Кировская обл.
, г. Киров, ул. Опарина, д. 14 зарегистрирована 04.03.2003. Организации присвоены ИНН 4349006562, ОГРН 1034316524186, КПП 434501001. Основным видом деятельности является образование среднее общее, всего зарегистрировано 4 вида деятельности по ОКВЭД. Связи с другими компаниями отсутствуют.
Количество совладельцев (по данным ЕГРЮЛ): 1, директор – Шустов Сергей Михайлович.
Реквизиты МБОУ СОШ С УИОП № 66 ГОРОДА КИРОВА, юридический адрес, официальный сайт и выписка ЕГРЮЛ доступны в системе СПАРК (демо-доступ бесплатно).
Полная проверка контрагентов в СПАРКе
- Неоплаченные долги
- Арбитражные дела
- Связи
- Реорганизации и банкротства
- Прочие факторы риска
Полная информация о компании МБОУ СОШ С УИОП № 66 ГОРОДА КИРОВА
299₽
- Регистрационные данные компании
- Руководитель и основные владельцы
- Контактная информация
- Признаки хозяйственной деятельности
- Ключевые финансовые показатели в динамике
- Проверка по реестрам ФНС
Купить Пример
999₽
Включен мониторинг изменений на год
- Регистрационные данные компании
- История изменения руководителей, наименования, адреса
- Полный список адресов, телефонов, сайтов
- Данные о совладельцах из различных источников
- Связанные компании
- Сведения о деятельности
- Финансовая отчетность за несколько лет
- Оценка финансового состояния
Купить Пример
Бесплатно
- Отчет с полной информацией — СПАРК-ПРОФИЛЬ
- Добавление контактных данных: телефон, сайт, почта
- Добавление описания деятельности компании
- Загрузка логотипа
- Загрузка документов
Редактировать данные
СПАРК-Риски для 1С
Оценка надежности и мониторинг контрагентов
Узнать подробности
Заявка на демо-доступ
Заявки с указанием корпоративных email рассматриваются быстрее.
Вход в систему будет возможен только с IP-адреса, с которого подали заявку.
Компания
Телефон
Вышлем код подтверждения
Эл. почта
Вышлем ссылку для входа
Нажимая кнопку, вы соглашаетесь с правилами использования и обработкой персональных данных
Дополнительное образование
- Главная
- Родителям
- Дополнительное образование
Муниципальное образовательное автономное учреждение дополнительного образования детей «Центр детского и юношеского творчества города Кирова»
Адрес: 610020, г. Киров, ул. Профсоюзная, 43 Телефон: 65-42-10
Муниципальное образовательное автономное учреждение дополнительного образования детей “Дом детского творчества «Вдохновение» г.
Кирова Адрес: 610021, г. Киров, ул. Воровского, 108 Телефон: 62-44-33
- * Школа современного танца и ансамбль «Мелиссента» для детей от 4 до 18 лет (тел: 52-05-84),
- * ИЗОстудия «Этюд» для детей от 4 до 18 лет
- * Школа юных модельеров «Кудесница» для девочек от 5 до 18 лет (ул. Воровского, 99-а, тел: 22-58-89)
- * Центр «Доверие» для детей от 7 до 18 лет (помощь специалистов подросткам в самоопределении, самореализации и самоорганизации)
- * Киностудия «Обод» для детей от 7 до 18 лет (ул. Дерендяева, 89)
- * Школа народно-сценического танца «Радость» для детей от 7 до 18 лет
- * Музыкальная студия «Созвучие» для детей от 4 до 18 лет
- * Игра на гитаре для детей от 7 до 18 лет (тел: 47-47-37)
- * Школа развития «Лучик» для детей от 3 до 7 лет (тел: 52-00-66)
Муниципальное образовательное автономное учреждение дополнительного образования детей “Детско-юношеский центр Октябрьского района” города Кирова Адрес: 610006, г.
Киров, ул. Лепсе, 18 Телефон: 23-18-31 Эл.почта: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.
Детская школа классического танца г. Кирова
Адрес: 610014, Киров г, ул.Пугачева, 18 Телефон: 563990 Сайт: http://ballet43.ru
Муниципальное образовательное автономное учреждение дополнительного образования детей “Центр детского творчества с изучением прикладной экономики” г. Кирова Адрес: 610020, г. Киров, ул. Розы Люксембург, д. 66 Телефон: 64-46-95 Эл.почта: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.
- * Студия «Дебаты» — технология речевого воздействия
- * Компьютер и я (7-10 лет)
- * Программа «Мультимедийные технологии» — графика, мультипликация и видео (с 11-12 лет)
- * Прикладная математика — интеллектуальное развитие учащихся, направленное на практическое применение математических знаний
- * Татарский язык
- * Центр подготовки молодёжи к предпринимательской деятельности (для учащихся 7-9, 10-11 классов)
- * Программа занятий «Юный правовед» (4 класс)
- * Русские шашки (7-18 лет)
- * Клуб межнационального общения «Согласие»: знакомство с культурой народов России, воспитание толерантности в межнациональных отношениях
- * Шахматы (6-18 лет)
- * Бисероплетение (с 7 лет)
- * «Волшебный сундучок» (7-10 лет): работа с бумагой, картоном, тканью, тестом и т.
п. - * Вязание (с 8 лет)
- * Декоративная роспись (освоение городецкой и хохломской росписи, изучение основ цветоведения и свойств материалов, роспись бытовых и декоративных деревянных изделий)
- * Дизайн и творчество. Текстильный дизайн. (6-14 лет)
- * Кружевная сказка
- * Конструирование и моделирование одежды (для девочек с 4 по 11 класс)
- * Удивительный мир НАНО (для 3-4 классов) — знакомство школьников с высокотехнологичным, наукоемким производством, организованным на основе информационно-коммуникационных технологий, нано-технологий и робототехники
- * Лепка и роспись
- * Мягкая игрушка (с 7 лет)
- * Изостудия (7-13 лет)
- * Образцовый ансамбль эстрадного танца «Шанс»
- * Основы игры на электрогитаре (с 12 лет)
- * Студия «Тандем» (7-18 лет): основы классической гитары, аккомпанемент, теория музыки, музыкальная информатика, электрогитара, эстрадный вокал
- * Театр миниатюр «Талисман» (7-18 лет): общая физическая подготовка, гримирование, вокал, ритмика, актерское мастерство, сценическая речь, театроведение
- * Экология человека (7-12 лет)
- * Фольклорный ансамбль «Родничок»
- * Хор «LIRIKA» (для учащихся 5-10 классов)
п.
Муниципальное образовательное автономное учреждение дополнительного образования детей “Центр детского и юношеского туризма и экскурсий” г.
Кирова Адрес: 610002, г. Киров, ул.Красноармейская д. 10 Телефон: 37-68-79 Эл. почта: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.
- Азбука туризма и краеведения (для дошкольников)
- Введение в народную культуру
- Инструкторы (для старшеклассников и студентов)
- Моя родословная
- Очно-заочная видеошкола
- Очно-заочная краеведческая школа
- ОШСО “БОСС”
- Пешеходный туризм
- Родиноведение (для начальных классов)
- Спортивный туризм
- Туристы-ориентировщики
- Юные ориентировщики
- Юные туристы
Муниципальное образовательное автономное учреждение дополнительного образования детей «Станция юных техников г. Кирова»
Адрес: 610050, г. Киров, ул. Кольцова, 9 Телефон: 29-82-33 Эл.почта: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов.
Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.
- * «Юные корабелы»
- * «Судомоделизм»
- * «Авиационное моделирование»
- * «Робототехника»
- * «Моделирование, конструирование и технология изготовления швейных изделий»
- * «Мультстудия»
- * «Видеостудия «Цифра»
- * «Физика вокруг нас»
- * «Занимательная математика»
- * «ИНТЕЛЛЕКТИКА»
- * «Биология за страницами учебника»
- * «Занимательная психология»
- * «Химия в быту»
- * «Рукодельница»
Детско-юношеская спортивная школа “Богатыри”
Адрес: 610027, Киров, ул.Мира, 46 Телефон: 89123795748
Детская художественная школа г. Кирова
Адрес: 610017, Киров г, ул.Молодой Гвардии, 52 Телефон: 676568 Сайт: http://дхш-киров.рф
- * Живопись
- * Рисунок
- * Композиция
- * Скульптура
- * Беседы об изобразительном искусстве
- * История изобразительного искусства
- * Пленэр
Детско-юношеский центр гражданского и патриотического воспитания города Кирова
Адрес: 610035, Киров, ул.
Воровского, 74 Телефон: 571492
Объединение подростковых и молодежных клубов “Перекресток”
Адрес: 610048, Киров г, ул.Московская, 140 Телефон: 513225
- «Азимут» – спортивный клуб
- «Альтаир» – разнопрофильный клуб
- «Гармония»- разнопрофильный клуб
- «Дельта»- спортивный клуб
- «Маяк»- авиамодельный, технический клуб
- «Импульс» – разнопрофильный клуб
- «Плечом к плечу»- спортивный клуб
- «Луч» – разнопрофильный
- «Сокол» – разнопрофильный клуб
- «Эдельвейс» – разнопрофильный клуб
- «Юный спартаковец» – лыжный клуб
- Историко – краеведческий клуб «Мир»
- «Факел» – разнопрофильный клуб
- «Кристалл»- разнопрофильный клуб
“Детская школа искусств “Рапсодия” г. Кирова
Адрес: 610050, Киров г, ул.Кольцова, 8 Телефон: 538336
- Фортепианное отделение
- * Оркестровое отделение
- * Отделение народных инструментов
- * Теоретическое отделение
- * Хореографическое отделение
- * Хоровое отделение
- * Отделение изобразительного искусства
“Специализированная детско-юношеская спортивная школа олимпийского резерва “Динамо” имени ЗМС М.
Г. Исаковой
Адрес: 610000, Киров г, ул.Московская Телефон: 645379
Специализированная детско-юношеская спортивная школа олимпийского резерва
Адрес: 610046, Киров г, ул.Романа Ердякова, 23 Телефон: 526100
Центр детского (юношеского) технического творчества
Адрес: 610027, Киров г, ул. Пролетарская, 50 Телефон: 544449 Сайт: http://cdutt-kirov.ucoz.ru
* Радиоспорт (3-11 класс)
* Судомодельное (3-9 класс)
* Автотрассовое моделирование (3-9 класс)
* Начальное техническое моделирование (1-2 класс)
* Радиоэлектроника (3-8 класс)
* Картинг (5-11 класс)
* Авиамоделирование (2-9 класс)
* Авиацонно-спортивный моделизм (4 -9 класс)
* Фотостудия (5-11 класс)
* Информатика (2-11 класс)
* Бисероплетение (1-7 класс)
* Мультстудия (3-6 класс)
* Юный пилот (7-11 класс)
Дворец творчества детей и молодежи
Адрес: 610035, Киров г, ул.
Сурикова, 21 Телефон: 572808
- *Театр-студия “Алые паруса”
- * Театр моды “Вдохновение”
- * Объединение “Мир игрушки”
- * Объединение “Бисеринка”
- * Ансамбль “Дружба”
- * Изостудия
- * Ансамбль “Жемчужинки”
- * Ансамбль “Детвора”
- * ТСО “Юность”
- * Инструменты эстрадного оркестра
- * Объединение “Баян”
- * Объединение «Волшебный мир оригами»
- * Студия современной хореографии “Паскаль”
- * Литературно-журналистская студия “Детские узоры”
- * Музей Боевой Славы “Память”
- * Образовательный проект “Овеянные славою флаг наш и герб”
- * Объединение “Ратное дело”
- * Клуб “Фемида”
- * ООЗШ “Лидер”
- * КДС “Идея”
- * Центр “Досуг”
- * ШРР “Радость”
- * Объединение “Следопыт”
- * Клуб “Доброе сердце”
- * ДУЭЗ
- * Объединение “Юный зоолог”
- * “Родная природа”
- * “Живая планета”
- * Клуб “Современник”
- * Секция “Бокс”
- * Клуб “Шахматы”
- * Клуб “Атлет”
- * Секция “Волейбол”
- * Техническая
- * Клуб “Электрон”
- * “Цифровой мир”
- * “Мой помощник-компьютер”
- * Клуб “Эфир”
- * Клуб “Юный моряк-судомоделист”
- * ООЗШЮИ “Стимул”
Антикоррупционная деятельность
Открыта “горячая линия” по вопросам незаконных сборов денежных средств в общеобразовательных организациях.
“Горячая линия” создана во исполнение поручения заместителя Председателя Правительства Российской Федерации Ольги Голодец.
1. Министерство образования Кировской области. Телефон: (8332) 64-66-50, 25-86-50
Вопросы принимает консультант отдела общего образования министерства образования Кировской области
Рогачева Ольга Васильевна
Костицына Наталия Владимировна
2. Департамент образования администрации города Кирова. Телефоны: 70-80-97, 70-80-98.
Вопросы принимают специалисты отдела дошкольного, общего и дополнительного образования.
3. МБОУ средняя школа № 27 города Кирова. Телефоны: 50-09-77, 49-08-97.
Вопросы принимают заместители директора по учебно-воспитательной работе.
4. Министерством образования и науки Российской Федерации создан сервис обратной связи net-poboram@mon.gov.ru для сообщений граждан.
В соответствии со статьей 5 Федерального закона от 29 декабря 2012 г.
N 273-ФЗ “Об образовании в Российской Федерации” государство гарантирует гражданам общедоступность и бесплатность в соответствии с федеральными государственными образовательными стандартами дошкольного, начального общего, основного общего, среднего общего образования.
В соответствии со статьей 4 Федерального закона от 11 августа 1995 г. N 135-ФЗ “О благотворительной деятельности и благотворительных организациях” родители (законные представители) учащихся общеобразовательных организаций вправе индивидуально или объединившись осуществлять пожертвования общеобразовательной организации, в том числе вносить благотворительные взносы, исключительно на добровольной основе.
Раздел Образовательная деятельность.
Раздел Платные образовательные услуги.
* * *
Положение о добровольных пожертвованиях и целевых взносах.
- Отчет о поступлении и расходовании пожертвований в 2016 году
- Отчет о поступлении и расходовании пожертвований в 2017 году
- Образец договора пожертвования
Положение о платных образовательных услугах.
Положение о комиссии по противодействию коррупции.
Положение о конфликте интересов
Памятка по вопросам противодействия коррупции
Кодекс профессиональной этики и служебного поведения работников МБОУ средней школы № 27 города Кирова
Порядок уведомления представителя работодателя о фактах обращения в целях склонения работников Школы к совершению коррупционных правонарушений, включающие перечень сведений, содержащихся в уведомлениях, вопросы организации проверки этих сведений и порядка регистрации уведомлений
* * *
ПРИКАЗ “Об утверждении перечня должностей, замещение которых связано с коррупционными рисками”
ПРИКАЗ “О назначении ответственных лиц за недопущение незаконных сборов с родителей денежных средств”
План работы по формированию антикоррупционного мировоззрения среди педагогов и воспитанников
План реализации комплекса мер, направленных на недопущение незаконных сборов денежных средств с родителей обучающихся
* * *
Приказ начальника Управления образования Администрации города Кирова «О привлечении внебюджетных средств муниципальными образовательными учреждениями города Кирова» №4-189 от 21.
03.2007
Приказ начальника Департамента образования Администрации города Кирова «О реализации комплекса мер, направленных на недопущение незаконных сборов денежных средств с родителей обучающихся в образовательных учреждениях» №7-1165/1 от 03.10.2013
Приказ начальника Департамента образования Администрации города Кирова «Об утверждении плана мероприятий по минимизации «бытовой» коррупции в муниципальных образовательных учреждениях города Кирова, подведомственных департаменту образования администрации города Кирова на 2014-2016 годы» №7-289 от 18.03.2014
Письмо Минобрнауки России от 13.09.2013 N НТ-885/08 «О комплексе мер, направленных на недопущение незаконных сборов денежных средств с родителей обучающихся общеобразовательных организаций»
Письмо Минобрнауки России от 09.09.2015 N ВК-2227/08 «О недопущении незаконных сборов денежных средств»
___________________________________________________________________
Раздел “Противодействие коррупции” на сайте Прокуратуры Кировской области
Телефон доверия: 64-15-74
Раздел “Противодействие коррупции” на сайте Министерства просвещения Российской Федерации
Раздел “Антикоррупционная деятельность” на сайте Министерства образования Кировской области
https://43edu.
ru/corrupt/
https://43edu.ru/quickright/hotlines/
Раздел “Противодействие коррупции” на сайте УМВД России по Кировской области
О факте коррупции вы можете сообщить в
Управление экономической безопасности и противодействия коррупции УМВД России по Кировской области
по адресу: г. Киров, ул. Молодой Гвардии, д. 57.
или позвонить на телефон доверия УМВД России по Кировской области: 589-777
Телефон доверия администрации города Кирова по вопросам коррупции: 76-05-81
https://epp.genproc.gov.ru/web/proc_43/internet-reception – интернет-приемная прокуратуры Кировской области
https://43edu.ru/business/citizens/reception/ – Интернет-приемная министерства образования
http://pravarebenka43.ru/mail/ – интернет-приёмная уполномоченного по правам ребёнка в Кировской области
Информационно-образовательный портал Кировской области – “горячая линия”
Буклет.
Противодействие коррупции в государственных и муниципальных учреждениях
Буклет. Коррупционные правонарушения в организациях
Доставка цветов в Киров | Заказать цветы онлайн
Осенние букеты
Новинка
35 см
25 см
Роза желтая 50 см – 3 шт., Роза розовая 50 см – 2 шт., Маттиоли – 2 шт., Лизиантус – 2 шт., Роза кустовая пионовидная – 2 шт., Солидаго (1 шт.), Статис (1 шт.) шт.), рускус, оберточная бумага, лента
Композиция “Золотой сезон”
Новинка
45 см
35 см
Гербера красная – 1, Гортензия – 1, Гвоздика – 4, Роза красная 50 см – 8, Роза Кремовая 50 см – 3, Гиперикум, Иглица итальянская, Сухоцветы в ассортименте, Бумага оберточная, Лента
Композиция “Светлые сны”
Новинка
40 см
30 см
Альстромерии – 5, Белая роза 50 см – 5, Гвоздики – 5, Маттиоли – 6, Фисташки, Оберточная бумага, Лента, Статис .)
Композиция “Муха бабочки”
Новинка
40 см
35 см
Одиночные ромашки – 1, Розовая роза 50 см – 3, Белая роза 50 см – 4, Гвоздики – 3, – 3 лизиантуса , Пион спрейроза – 4, Рускус итальянский, Сухоцветы в ассортименте, Бумага оберточная, Лента, Кружево
Композиция “Жемчужный блеск”
Новинка
45 см
40 см
Подсолнух – 3, Гвоздика – 5, Лизиантус – 2, Роза розовая 50 см – 3, Ромашка – 2, Пионовидная кустовая роза – 3, Озо Папоротник (1 шт.
), оберточная бумага, лента
Композиция “Золотой ключик”
Новинка
35 см
30 см
Герберы – 1, Гортензия – 1, Гвоздика – 3, Ромашка кустовая – 2, Ромашка кустовая – 2 – 2, Роза белая 50 см – 3, Гладиолус – 1, Лизиантус – 2, Бумага оберточная, Лента
Композиция “Летняя память”
Просмотреть все
Бестселлер
Бестселлер
40 см
30 см
Подсолнух – 3 шт., Герберы – 4 шт., Атосский пом Филинг Грин – 2 шт., Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 2 шт., Аспидистра (1 шт.) ), Эвкалипт, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Рио”
Сезонные цветы
35 см
25 см
Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 4, Ирисы – 5, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Аттракцион”
Бестселлер
35 см
27 см
Гвоздика кустовая – 2 шт., ромашка кустовая – 1 шт., лизиантус – 1 шт., Роза розовая 50 см – 1 шт.
, Герберы ромашки 5 см – 1 шт., Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 2, Рускус, Лента, Оберточная бумага
Композиция “Яркие звезды”
Бестселлер
40 см
30 см
Athos poms Stallion – 3, лизиантус розовый – 4, роза розовая – 4 50 см – 5, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Драгоценные цветы”
Просмотреть все
НОВЫЙ
35 см
30 см
Круглая цветочная коробка (20×16 см), оазис, оберточная бумага, цветная гипсофила, лента
Расположение «Сверка радости»
. Роза 50 см Эквадор (Кахала) – 3, Роза розовая 50 см – 2, Лизиантус – 3, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 2, Гвоздики – 2, Роза белая 50 см – 2, Гиперикум, Эвкалипт Cinerea, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Театр”
Новинка
40 см
30 см
Гвоздики – 5, Альстромерии – 5, Маргаритки Сантини – 1, Маргаритки – 1, Атос-помс, – liscus 3, Жеребец – 1 Лента, оберточная бумага
Композиция “Цветочная мозаика”
Новинка
45 см
40 см
Белая роза 50 см – 3 шт.
, роза Deep Purple – 2 шт., альстромерии – 3 шт., лизиантусы – 3 шт., ромашки – 5 шт. помпоны – 2, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 3, Рускус, Эвкалипт тополь (1 шт.), Бумага оберточная, Лента
Композиция “Королевский бал”
Крупноцветковый
55 см
50 см
Гортензия – 1, Роза розовая 50 см – 6, Роза пудровая 50 см Эквадор (Quicksand, Menta) – 5, Пион кустовидный – 4 , Гвоздики – 5, Маттиоли – 3, Лизиантус – 3, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 4, Гвоздика кустовая – 1, Коробочка круглая (25х22 см), Оазис, Эвкалипт цинерея, Очиток, Лента, Оберточная бумага
Композиция “Тысяча поцелуев”
Просмотреть все
Скидки
Бестселлер
35 см
27 см
Герберы розовые – 1, Альстромерии – 3, Гвоздики – 2, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 2, Роза розовая 50 см – 2, Рускус , Оберточная бумага, Лента
Композиция “Фьюжн”
63 $
69 $
Распродажа
45 см
30 см
Роза розовая на стебле кустовая 50 см – 5 шт.
3, лизиантус – 3, статица (1 шт.), фисташка, оберточная бумага, лента
Аранжировка «Тендерный прикосновение»
$ 74
$ 81
Большой цветок
50 см
30 см
Корал Роуз 50 см Эквадор (Кахала) – 3, розовая роза 50 CM – 2, Качки – 3, alstroemerias. – 2, Lisianthus – 2, Ruscus, Hypericum, оберточная бумага, лента
Аранжировка «Лед и пожар»
$ 82
$ 90
Бестселлер
40 СМ
30 СМ
БЕСПЛАТНЫЙ КРИССАНСАНСКИЙ роза 50 см – 7, Оберточная бумага, Лента, Гиперикум, Рускус
Аранжировка “Shady Lady”
$ 86
$ 95
Продажа
45 см
30 см
Carnation Spray – 3, Alstroeemerias – 2, Cymbidium Orchid Bud – 3, Daisy Poms – 2, Скраска или Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Орчиды, Оруч, Eucalyptus Cinerea, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Розовый сахар”
58 $
64 $
Посмотреть все
Розы
Бестселлер
48 см
30 см
Красная роза 50 см – 15, Рускус, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Амур”
Новинка
35 см
25 см
Розовая роза 50 см – 5 шт.
, Белая роза 50 см – 7 шт., Роза кремовая 50 см – 5, Статис (1 шт.), Фисташка, Упаковка Бумага, Лента
Композиция “Музыка души”
Новинка
40 см
25 см
Красная роза 50 см – 21, Каркасная структура букета, Оберточная бумага, Лента, Сизаль
Композиция “Сердце из роз”
Новый
40 см
30 см
Анемон – 5, Белая роза 50 см – 5, Лизиантус – 3, Эвкалипт цинерея, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Унесенные ветром”
Просмотреть все
Корзины
Новинка
20 см
30 см
Пионовидные розы – 1, Белая роза 50 см – 2, Розовая роза 50 см – 2, Кустовая роза 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 5, Гвоздики – 2, лизиантус – 3, корзина средняя, оазис, эвкалипт цинерея, лента
Композиция “Королевский сад”
Бестселлер
15 см
20 см
Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 7, Гипсофила – 1, Малая корзинка, Оазис, Рускус, Фисташка
Композиция “Розарий5”
4 Новинка
22 см
25 см
Роза розовая 50 см – 5 шт.
, гвоздики – 3 шт., альстромерии – 2 шт., ромашки – 1 шт., корзинка корзинка оазис, эвкалипт голубой, оберточная бумага, лента, кружево
Композиция “Нежная” флер”
35 см
40 см
Красная роза 50 см – 6, Белая роза 50 см – 4, Розовая роза 50 см – 5, Рускус, Фисташка, Оазис, Средняя корзина
Композиция “Соцветие”
Новинка
20 см
30 см
4 Бутон орхидеи Цимбидиум – 5, Роза белая 50 см – 9, Лизиантус – 2, Корзина средняя, Оазис, Эвкалипт цинерея, Колба для орхидей, Статис (1 шт.)
Композиция “Цветущая красавица”
Просмотреть все
Коробки для цветов
Бестселлер
34 см
30 см
Красная роза 50 см – 20 шт., Белая роза 50 см – 17 шт., Круглая коробка для цветов (25×22 см), Оазис, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Моя вторая половинка”
Большой цветок
30 см
30 см
Кустовая роза 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 3, Гвоздики – 7, Красная роза 50 см Эквадор – 3, Кремовая роза 50 см Эквадор (кремовая карамель) – 2, Круглая коробка для цветов (20х16 см) ), Oasis, Eucalyptus Cinerea, Leukodendron, Brunia Green Lanuginosa (1 шт.
), Лента, Оберточная бумага
Композиция “Моя прелесть”
18 см
23 см
Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 2 шт., ромашки – 2 шт., гвоздики – 2 шт., эвкалипт голубой (1 шт.), Оазис, печенье «Макарон» (1 шт.), Композиция Коробка
Композиция «Лакомство»
Новинка
25 см
32 см
Роза розовая Кения – 9, Роза белая 50 см – 3, Маттиоли – 1, лизиантус – 1, Цветочная коробка круглая (20х16 см), Оазис, Эвкалипт цинерея, Лимониум (1 шт.), Гиперикум, Лента, Оберточная бумага
Композиция “Нежный поцелуй”
Крупный цветок
40 см
20 см
Роза Deep Purple – 17, Круглая коробка (20х16 см), Оазис, Пленка, Лента
4 Композиция “Фиолетовые розы”
Новинка35 см
30 см
Герберы – 3 шт., Маттиоли – 2 шт., Пионовая кустовая роза – 4 шт., Роза розовая 50 см – 3 шт., Гвоздики – 3 шт., Лизиантусы – 2 шт., Круглая коробка для цветов (20х16 см), Оазис, Упаковка Бумага, Лента, Эвкалипт
Композиция “Изысканный вечер”
Просмотреть все
Недорогие цветы
Новинка
45 см
30 см
Герберы – 1, Маргаритки – 2, Кустовая роза 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 2, Гвоздика кустовая – 1, Лизиантус – 1, Роза кремовая 50 см – 3, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Сны о тебе”
Бестселлер
35 см
30 см
Герберы – 3, ромашки – 1, гвоздика кустовая – 2, кустовая роза 50 см ( несколько мелких цветков на стебле) – 2, Альстромерии – 1, Eucalyptus Cinerea, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Нежное сердце”
Новинка
30 см
25 см
Пион спрейроза – 3 шт.
, Ромашка кустовая – 1 шт., Маргаритка кустовая Сантини – 3 шт., Гипсофила – 1 шт., Оберточная бумага, Лента
Бестселлер
30 см
25 см
Ирисы – 3, Лизиантус – 2, Роза белая 50 см – 3, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 1, Лимониум (1 шт. ), Оберточная бумага, Лента
Композиция “Сапфировое сияние”
Новинка
32 см
20 см
Ромашки – 1, Athos poms Stallion – 1, Лизиантус – 1, Розовая роза 50 см – 1, Eucalyptus Cinerea, Ватная палочка, Оберточная бумага, Лента
5 90″ Набор облако”
Посмотреть все
Избранное
Бестселлер
40 см
30 см
Красная роза 50 см – 7, Лилии – 3, Фетр, Лента, Фисташка
Композиция “Дуэт Люкс”
4 0 35
50004 10 см
Гвоздики – 1, Гипсофила – 1, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 1, Гвоздика кустовая – 1, Athos pom Feeling Green – 1, Статис (1 шт.), Фисташка, Оазис , Оберточная бумага, Лента
Композиция “Цветочное прикосновение”
Бестселлер
35 см
25 см
Подсолнух – 1, Альстромерии – 3, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 4, Гвоздика спрей – 1, Красная роза 50 см – 3, Фисташка, Лента, Оберточная бумага
Композиция “Твое тепло”
Новинка
35 см
20 см
Каллы – 3 шт.
, Розы пионовидные – 3 шт., Лизиантусы – 2 шт., Медвежья трава (1 шт.), Аспидистра (1 шт.), Оберточная бумага , Лента
Композиция “Вояж”
Новинка
40 см
30 см
Ромашка – 1, Ромашка – 1, Атос пом Филинг Грин – 1, Альстромерия – 1, Лизиантус кустовый – 0 см несколько мелких цветков на стебле) – 2, Маттиоли – 1, Гвоздики – 2, Ромашки одиночные – 1, Герберы – 1, Солидаго (1 шт.), Фисташка, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Букет в европейском стиле”
Посмотреть все
Подарочные наборы
35 см
30 см
Герберы – 3, Большая корзина, Оазис, Фисташка, Рускус, Аспидистра (1 шт.), Яблоко, 1 шт., Мандарин, 1 шт., Апельсин, Виноград, Конфеты “Ферреро” Роше” 200 гр., Орех (10 шт)
Композиция “Обильный урожай”
35 см
38 см
Корзина большая, Фисташки, Набор “Сырная фиеста”
Сырная фиеста
30 см
30 см
Сырный набор: сыр косичка и сыр бри, копченая колбаса, виноград, фисташки, булочка с маслом, авокадо, корзина среднего размера
Appetissimo
корзина 35 см
20 набор “Быть здоровым!”
Будьте здоровы!
Посмотреть все
Подарочные наборы
40 см
20 см
Красная роза 50 см – 7, питтоспорум, эвкалипт тополь (1 шт.
), Лента, Конфеты “Ferrero Rocher” 200 гр., Фольгированный шар, Прозрачная ваза
Композиция “Всплеск цвета”
30 см
20 см
Ванда Бутон орхидеи – 1 шт., Альстромерии – 2 шт. для орхидей, Аспидистра (1 шт.), Фисташка, Лента, Плюшевый мишка 45 см
Композиция “Воздушный замок с мишкой”
30 см
20 см
Deep Purple роза – 3, ромашка Сантини – 3, Гвоздики – 3, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 5, Цветочная коробка круглая (20х16 см), Оазис, Фисташка, Пленка, Статис (1 шт.), Лента, Торт в ассортименте
Композиция “Тиффани с тортом”
40 см
20 см
Гвоздики – 19, Эвкалипт мелколистный (1 шт.), Лимониум (1 шт.), Пленка, Оберточная бумага, Лента, Конфеты “Ferrero Rocher” 200 гр., Фольгированный шар, Мишка Тедди 45 см
Композиция “Полный желаний”
40 см
30 см
Роза красная 50 см – 5, Фисташка, Эвкалипт Синерея, Лента, Коробка конфет Lindt, Мишка Тедди 45 см
Подарочный набор “Мишка, розы и сладости”
Красная роза 50 см – 9 шт.
, Фетр, Лента, Мишка Тедди 45 см, Коробка конфет «Рафаэлло» 150 г, Шар гелиевый (1 шт.)
Композиция «С Днем Рождения»
Просмотреть все
Надувные шарики
Посмотреть все
Роскошные цветы
Новинка
50 см
55 см
Кустовая роза 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 4, Пионовая кустовая роза – 5, Пионовидные розы – 2, Розовая роза 50 см Эквадор (Chelo, Hermosa, Novia , Титаник, Помолвка, Розовый мир) – 7, Гвоздики – 10, Лизиантусы – 5, Гиперикум, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Аристократ”
Новинка
40 см
30 см
Пионы – 1, Пионовидные розы – 3, Пионовая кустовая роза – 5, Лизиантусы – 3, Гвоздики – 3, Куст сирени – 3, Бумага – 3, Лента
Композиция “Преображение”
Новинка
45 см
42 см
Красная роза 50 см – 4, Роза розовая 50 см – 2, Гортензия – 1, Гвоздика – 3, Гвоздика кустовая – 3, Пион кустовидный – 2, Роза кустовая 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 2, Лизиантус – 4, Гиперикум, Иглица итальянская, Сухоцветы в ассортименте, Бумага оберточная, Лента, Кружево
Композиция “Природная роскошь”
Крупный цветок
40 см
40 см
Розовая роза 50 см Эквадор (Чело, Эрмоса, Новия, Титаник, Помолвка, Пинк Мондиале) – 35, Лента, Оберточная бумага 90 “35 розовых роз”
Просмотреть все
Популярные товары
Новый
45 см
30 см
Роза красная 50 см – 3, Роза кремовая 50 см – 3, Пион спрейроза – 2, Гвоздика – 2, Леукодендрон, Бруния зеленая ланугиноза (1 шт.
), Эвкалипт цинерея, Оберточная бумага, лента
Композиция “Желание”
Новинка
32 см
25 см
Ирисы – 5, Кремовая роза 50 см – 5, Ромашки – 2, Ромашки – 1, Фисташки, Оберточная бумага, Лента, Кружево 900 “Летняя свежесть”
Бестселлер
50 см
30 см
Бутоны ромашки – 4, Белая роза 50 см – 5, Лента, Оберточная бумага, Рускус
Композиция “Утренняя радость”
39004 Бестселлер см20 см
Подсолнух – 1, Ромашка – 1, Ромашка – 1, Салал, Оберточная бумага, Лента
Композиция “Улыбнись солнцу”
Бестселлер
35 см
25 см
Гербера 90 ромашки – 3, маргаритки – 2, лизиантус – 2, фисташка, рускус, сетка (абака), лента
Композиция “Чарующий момент”
Новинка
25 см
17 см
Роза пионовидная,
– 1, Кустовая роза 50 см (множество мелких цветков на стебле) – 2, Маргаритки – 1, Цветочный мешочек, Eucalyptus Cinerea, Статис (1 шт.), Оазис, Лента
Композиция “Нежный момент”
Посмотреть все позиции
Сайт Николая Лазарова
Биографический эскиз Родом из Видина, Болгария, Доктор Николай Лазаров получил MD в Медицинском университете в Софии в 1981, его PhD в области нейробиологии Фракийского университета в Стара Загора в 1991 году и его DSc в том же университете в 2000 году. Академические назначения и Текущее положение
Фокус исследований и текущий Исследовательские проекты Функциональная морфология и нейрохимия тройничного нерва
Система
Исследовательские группы
Некоторые недавние публикации
Личный интерес
Не в последнюю очередь, обучение
Список студентов
| Контактная информация Телефон ФАКС Почтовый адрес Электронная почта Награды и почести 1994 Комиссия Европейских сообществ; грант CIPA-CT93-0205 (DG 12 HSMU) от EEC и Universitair Centrum. Антверпен, Бельгия; Исследовательский проект «Функциональная морфология Автономная нервная система», Университет Антверпена, RUCA, Бельгия 1995-1997 Стипендиат AvH; грант 1015945 от Александра фон Фонд Гумбольдта; Исследовательский проект «Значение Дофаминергические и глутаматные афференты для дифференцировки Стриатум», Ульмский университет, Германия 1997 Первое Болгарское Анатомическое Общество Дмитрий Каданов Мемориальная премия 1998 M.R.C. Приглашенный профессор Лейденского университета, Нидерланды 1999 Первая премия Союза ученых Болгарии 2000 Приглашенный профессор Ульмского университета, Германия 2003 Первая премия Заслуги Союза ученых Болгарии 2003 Международный ученый года 2004–2005 гг. 2006, 2007, 2008 2009-2010 Приглашенный профессор Медицинского университета Плевен 2010 Премия Медицинского университета Софии “Ораховац” за выдающийся вклад в фундаментальную науку 2019 Медицинский университет Софии Премия ПАНАСЕА за особый вклад в осуществление преподавательской, исследовательской и экспертной деятельности 2019 Премия Пифагора Министерства образования и науки Болгарии выдающемуся ученому в области здравоохранения и медицинских наук 2021 Приглашенный профессор Бернского университета, Швейцария
|
Доктор Лазаров был назначен доцентом Фракийского университета в Стара Загора в 1982 году, а в 1994 году Доцент кафедры анатомии. В ноябре 2001 г. он был повышен до профессора той же кафедры. С апреля 2007 года он является профессором анатомии и клеточной нейробиологии на кафедре анатомии и гистологии Медицинского университета в Софии. В настоящее время является начальником того же отдела. Он также является сотрудничающим профессором и руководителем отдела синаптической передачи сигналов и коммуникаций Института нейробиологии Болгарской академии наук с 2010 года. Д-р Лазаров в настоящее время является президентом Болгарского анатомического общества. Он был председателем исполнительного совета Болгарского национального научного фонда и в настоящее время является вице-президентом. 
У. Плевен Совместный проект: 
323-334
, Розложник М., Рейндл С., Рей-Арес В., Датчманн М., Грацль М. (2006)Экспрессия гистаминовых рецепторов и действие гистамина на хемоафферентный путь каротидного тела крысы. Eur J Neurosci 24 :3431-3444 .
mu-sofia.bg
, научный сотрудник AvH; Исследовательская работа
Проект: «Экспрессия рецепторов: фокус на гистаминовых рецепторах в
Petrosal Ganglion», Мюнхенский университет, Германия Влияние патогенных CNV на физические характеристики участников Британского биобанка | BMC Genomics
- Исследовательская статья
- Открытый доступ
- Опубликовано:
- David Owen 1 ,
- Mathew Bracher-Smith 1 ,
- Kimberley M. Kendall 1 ,
- Elliott Rees 1 ,
- Mark Einon 1 ,
- Valentina Escott- Цена 1 ,
- Майкл Дж. Оуэн 1 ,
- Майкл С. О’Донован 1 и
- …
- Георгий Киров ORCID: orcid.org/0000-0002-3427-3950 1
Геномика BMC том 19 , Номер статьи: 867 (2018) Процитировать эту статью
2963 доступа
27 цитирований
8 Альтметрический
Детали показателей
Abstract
История вопроса
Было показано, что варианты числа копий (CNV) повышают риск физических аномалий, нарушений развития, психических и медицинских расстройств.
Некоторые из них были связаны с изменениями веса, роста и других физических характеристик. Поскольку большинство исследований было проведено на детях и молодых людях, эти эффекты CNVs у людей среднего и старшего возраста точно не установлены. Британский биобанк нанял полмиллиона взрослых, которые провели различные физические измерения. Мы назвали все CNV из микрочипов Affymetrix и выбрали набор из 54 CNV, предположительно патогенных (включая их реципрокные делеции/дупликации), которые были обнаружены у пяти или более человек. Линейный регрессионный анализ был использован для установления их связи с 16 физическими характеристиками, имеющими отношение к здоровью человека.
Результаты
396 725 участников белого британского или ирландского происхождения (за исключением родственников первой степени) прошли наши фильтры контроля качества. Из 864 ассоциаций CNV/признаков 214 были значимыми с коэффициентом ложного обнаружения 0,1, большинство из них были новыми.
Многие из этих признаков повышают риск неблагоприятных последствий для здоровья: например, увеличивается вес, соотношение талии и бедер, частота пульса и жировой состав тела. Делеции 16p11.2, 16p12.1, NRXN1 и дупликации 16p13.11 и 22q11.2 дали наибольшее количество значимых ассоциаций. Пять CNV дали средние изменения более чем на одно стандартное отклонение для 16 признаков по сравнению с контролем: делеции 16p11.2 и 22q11.2 и дупликации 3q29., районы Вильямс-Бойрен и Потоцкий-Лупски. CNV в 1q21.1, 2q13, 16p11.2 и 16p11.2 дистальных отделах, 16p12.1, 17p12 и 17q12 продемонстрировали один или несколько эффектов зеркального отображения делеций по сравнению с дупликациями.
Выводы
Носителей многих CNV следует контролировать на наличие физических признаков, повышающих заболеваемость и смертность. Гены внутри этих CNV могут дать представление о биологических процессах и терапевтических вмешательствах.
Введение
Человеческий рост, вес и другие антропометрические характеристики в высокой степени наследуются.
Генетические факторы составляют до 80% роста [1, 2]. Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) предполагают, что общий аддитивный эффект однонуклеотидных вариантов (SNV) объясняет 56% вариабельности роста и 27% вариабельности индекса массы тела (ИМТ) [3]. Наследуемость силы хвата кисти оценивается в 56% [4]. Частота сердечных сокращений в покое, систолическое и диастолическое кровяное давление также в значительной степени зависят от наследственности, с оценками 61, 54 и 49.% соответственно [5]. [6]. Другими признанными CNV с большим эффектом на физические признаки являются делеции в дистальной части 16p11.2, связанные с ожирением [7], и в 1q21.1, связанные с микроцефалией и низкорослостью [8]. Задержка развития была описана у некоторых носителей 3q29.дупликации [9], в то время как низкий рост был связан с дистальными делециями 22q11.2 и 22q11.2 [10]. Лица с тяжелым ранним ожирением имеют повышенную частоту крупных и редких делеций [11]. Ожирение может быть признаком редких синдромальных моногенных заболеваний [12], которые включают несколько CNV, проанализированных в текущем исследовании: делеция 1q21.
1, дупликация 15q11-q13, дистальные делеции 16p11.2 и 16p11.2 и дупликация 22q11.2. .
Большинство опубликованных исследований было основано на детях или молодых людях, направленных на генетическое тестирование по поводу задержки развития, врожденных пороков развития и расстройств аутистического спектра, т.е. на некоторых из наиболее пораженных лиц. Такие люди могут не быть типичными носителями CNV, и, что важно для долгосрочных последствий для здоровья, влияние этих CNV на людей среднего и пожилого возраста (> 40 лет), особенно на тех, у кого не было диагностировано носительство CNV в раннем возрасте. жизнь плохо описана. Кроме того, в большинстве отчетов основное внимание уделяется одному или, самое большее, ограниченному числу CNV, что затрудняет проведение сравнительных исследований влияния отдельных CNV на физические показатели. Другая потенциальная проблема заключается в том, что при небольшом размере выборки будут упущены тонкие различия в физических характеристиках.
Крупнейшее исследование ХНВ и антропометрических показателей было проведено на 191 161 неродственном взрослом европеоиде [13].
Он систематически оценивал влияние CNV на ИМТ, вес, рост и соотношение талии и бедер в 25 компонентных исследованиях Консорциума генетических исследований антропометрических признаков (GIANT) в сочетании с первым выпуском данных британского биобанка, примерно одной трети общая выборка. Полногеномный анализ выявил семь участков CNV: 1q21.1 (дистальная часть: 145–145,9 Мб), 3q29 (два субрегиона), 7q11.23 (72,61 72,75 Мб), chr11: 26,97–27,19 Мб; 16p11.2 дистальный, 16p11.2; chr18: 55,81–56,05 Mb (интервалы Mb в hg18). Эти локусы были ассоциированы с полногеномной значимостью по крайней мере с одним из четырех признаков в модели зеркального эффекта, в которой делеции и дупликации влияют на признак в противоположных направлениях. Никакие общие CNV не были значительно связаны с признаками, несмотря на более высокую статистическую мощность для обнаружения таких ассоциаций.
Здесь мы сообщаем об анализе всей когорты UK Biobank. Мы протестировали 54 CNV, которые были признаны патогенными и были переносчиками как минимум у пяти участников.
Мы проанализировали эти CNV на предмет ассоциации с набором из 16 физических характеристик (таблица 1 и методы), которые включают антропометрические черты, проанализированные GIANT Consortium (вес, рост, ИМТ, соотношение талии и бедер), а также другие физические характеристики: частота пульса, артериальное давление, сила рук, пиковый объем выдоха, минеральная плотность пяточной кости и процентное содержание жира в ногах, руках и туловище. Эти черты связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья и повышенной смертностью [14,15,16,17,18,19].].
Полноразмерная таблица
Результаты
Мы протестировали 16 физических признаков (Таблица 1) на предмет ассоциации с 54 CNV (Методы). Этот анализ дал 864 ассоциации фенотип/CNV (дополнительный файл 1: таблица S1). Из этих 75 выдерживают консервативную поправку Бонферрони для 864 тестов ( p < 5,8 × 10 − 5 ).
Используя метод Бенджамини-Хохберга, 214 ассоциаций были значимыми при 10% уровне ложных открытий (FDR) (выделены жирным шрифтом в дополнительном файле 1: таблица S1). Изображения изменений физических признаков, связанных с каждым CNV, и их 95% доверительные интервалы (95% ДИ) показаны в дополнительном файле 2: рисунок S1 и на веб-сайте нашего учреждения (http://kirov.psycm.cf.ac.uk).
Таблица 2 суммирует важные выводы. Таблица ограничена CNV, которые имеют по крайней мере одну значимую связь при FDR = 0,1, с направлением эффекта, обозначенным + или -. Чтобы упростить презентацию, мы сгруппировали вместе три показателя процента жира, чтобы показать любые изменения показателей процента жира на руках, ногах или туловище, и мы не показываем окружности талии и бедер, поскольку соотношение талии и бедер отражает эту информацию. На рисунке 1 (а-в) показано распределение изменений для трех CNV с наибольшим количеством значимых ассоциаций (по 13 в каждом): делеция 16p11.2, делеция 16p12.
1 и дупликация 16p13.11. Значимость также зависит от размера выборки, поэтому это не обязательно самые патогенные CNV. Лучшим показателем общей патогенности мог бы быть средний абсолютный размер эффекта, который не зависит от размера выборки (таблица 2, последний столбец). Пять CNV вызывали среднее изменение размера эффекта более чем на одно стандартное отклонение для 16 фенотипов: делеции 16p11.2 и 22q11.2 и дупликации 3q29., районы Вильямс-Бойрен и Потоцкий-Лупски.
Полноразмерная таблица
Рис. 1 Величина эффекта для физических измерений для трех УНВ с наибольшим количеством значимых ассоциации.
Средние значения размеров эффектов представляют собой нормализованные значения z-показателя (изменения стандартного отклонения) из линейного регрессионного анализа после коррекции ковариантами, полученными с помощью glm функция R. На рисунках показаны средние изменения z-показателей и 95% доверительные интервалы изменений. a) делеция 16p11.2, b) делеция 16p12.1, c) дупликация 16p13.11
Изображение в натуральную величину
Зеркальные фенотипы
Ряд реципрокных делеций/дупликаций в одном и том же локусе показывает значительные различия в противоположных направлениях. Мы решили использовать простое определение для CNV, которое производит зеркальный фенотип: по крайней мере один показатель должен быть изменен в противоположных направлениях, оба показателя значительно отличаются от контроля при FDR = 0,1. Используя это определение, мы находим семь зеркального отображения CNV: 1q21.1, 2q13, 16p11.2, 16p11.2 дистальный, 16q12.1, 17p12 и 17q12 (рис. 2a-g). Проверка направлений эффектов всех CNV (дополнительный файл 2: рисунок S1) показывает, что большее количество CNV может давать подлинные зеркальные фенотипы, если их тестировать на более крупных выборках.
Наши результаты подтверждают три из тех, о которых сообщили Macé et al. [13],: 16p11.2, 16p11.2 дистальный и 1q21.1, а 3q29также предполагает множественные зеркальные фенотипы в наших данных (дополнительный файл 2: рисунок S1), но ни один из них не достиг значимости, скорее всего, из-за небольшого количества наблюдений (9 делеций и 5 дупликаций). Остальные четыре открытия Macé et al. на наших данных проверить не удалось: в области 7q11.23 мы обнаружили только одну делецию, а области 11p14.2 и 18q21.32 в нашем списке не было. Здесь мы сообщаем об ассоциациях еще 12 физических признаков и идентифицируем еще четыре значимых локуса. Дальнейшие сравнения с показателями физического, социального и психического здоровья были проведены Macé et al. [13] для двух CNV: 16p11.2 и 16p11.2 дистально, подтверждая высокую патогенность этих двух локусов. Наши значимые результаты для 2q13, 16p12, 17p12 и 17q12 не были представлены в предыдущем исследовании, предположительно потому, что в этом исследовании не были проверены некоторые конкретные показатели (например, частота пульса артериального давления, процент жира %), или из-за проблем со статистической мощностью.
Мы отмечаем, что, хотя эти два исследования дополняют друг друга, они не являются полностью независимыми, поскольку первая треть выборки Британского биобанка также использовалась Macé et al. [13]. Они также различались используемыми методами: мы протестировали заранее определенный список из 54 локусов, а Macé et al. развернули полногеномное сканирование.
Величина эффекта для физических измерений для семи CNV со значительными «зеркальными фенотипами», отмеченными стрелками: a ) 1q21.1: рост и вес, b ) 2q13: вес, ИМТ, окружность талии и бедер, c ) 16p11.2: рост, вес, ИМТ, окружность талии и бедер, процент жира в ногах и туловище и минеральная плотность пяточной кости d ) 16p11.2 дистальный: вес, ИМТ, окружность бедер и процент жира на туловище, e ) 16p12.1: процент жира на руках, ногах и туловище, диастолическое артериальное давление, f ) 17p12: диастолическое артериальное давление, г ) 17q12: частота пульса
Около четверти всех возможных ассоциаций CNV/фенотипа были значимыми при FDR = 0,1, что свидетельствует о множественном воздействии многих патогенных CNV на физические признаки.
Некоторые из этих ассоциаций уже известны из предыдущих крупных серий случаев, например. Делеция/дупликация 16p11.2 и дистальная делеция 16p11.2 (введение) из исследований лиц с синдромальным низкорослостью или ожирением, а также из большого исследования 26 когорт [13], что подтверждает достоверность этого набора данных и наших методов. Мы показываем, что большинство этих CNV (41 из 54) влияют по крайней мере на одну физическую черту. О многих значимых ассоциациях ранее не сообщалось в систематически оцениваемых когортах и, конечно же, не в рамках одного и того же анализа, где используются идентичные методы, позволяющие сравнивать CNV. В качестве примера мы находим, что делеции в NRXN1, a CNV, о которых до сих пор известно, что они повышают риск шизофрении и расстройств аутистического спектра [20, 21, 22], связаны с множеством неблагоприятных изменений, вызывая 11 значимых результатов, таких как увеличение веса, ИМТ, талия/бедра. соотношение, процентное содержание жира в руках, ногах и туловище, а также учащение пульса.
Носители NRXN1 также демонстрируют снижение мышечной силы, пиковой скорости выдоха и минеральной плотности пяточной кости. Статус носительства делеций и дупликаций 15q11.2 не был постоянно связан с медицинскими или антропометрическими изменениями, хотя делеции увеличивают риск нарушений развития нервной системы [21, 23]. Теперь мы показываем, что носители делеции имеют значительные изменения более чем в половине признаков, в первую очередь снижение роста и массы тела при рождении, а также увеличение минеральной плотности костей и соотношения талия/бедра. У носителей дупликации 15q11.2 повышены ИМТ, процентное содержание жира и окружность талии, а также снижена мышечная сила. Масштабы изменений, связанных с 15q11.2, невелики (например, носители делеции в среднем всего на 1,5 см ниже в росте), но очень большой размер выборки Британского биобанка (~ 1600 делеций и ~ 1900 носителей дублирования) позволяет обнаруживать небольшие изменения с высокой статистической достоверностью. Еще одним заметным открытием является ассоциация дупликаций 22q11.
2 с 10 показателями. Хотя для этой ХНВ зарегистрированы высокие показатели психических расстройств [24], из-за крайней фенотипической изменчивости этого состояния его истинная патогенность считалась неясной [25]. Мы сообщаем о гораздо большей выборке (266 носителей) и наблюдаем, что центральное ожирение (повышенный ИМТ и соотношение талии и бедер) является ведущим признаком у носителей дупликации, что делает этот CNV потенциально высокопатогенным в отношении исходов, связанных со здоровьем [18]. , 26].
ВНВ вызывают неблагоприятные эффекты, которые могут иметь медицинское значение
Мы отмечаем, что большинство (хотя и не все) наблюдаемых эффектов могут быть неблагоприятными для здоровья. Таким образом, все 35 значимых ассоциаций с силой хвата рук и пиковой скоростью выдоха связаны со снижением работоспособности. Снижение силы захвата руки и пиковой скорости выдоха связаны с повышенной смертностью [14, 16]. Большинство ассоциаций с частотой пульса и артериальным давлением имеют тенденцию к более высоким значениям, что указывает на худшую работу сердечно-сосудистой системы.
Многие CNV вызывают увеличение массы тела/процентного содержания жира/центральное ожирение (увеличение соотношения талия/бедра) — все это хорошо известные факторы, повышающие заболеваемость и смертность [15, 18, 26]. Мы действительно показали, что в этой популяции носители этого набора CNV имеют повышенную смертность и заболеваемость многими распространенными заболеваниями [27]. Есть заметные исключения: более низкий вес (и/или другие показатели, связанные с ожирением) обнаруживаются у носителей делеций 1q21.1 и дупликаций 2q13, 13q12.12, 16p11.2 и дистального 16p11.2. Потенциальные защитные эффекты более низкого веса или процентного содержания жира, по-видимому, компенсируются другими неблагоприятными последствиями этих CNV. Тринадцать CNV приводят к уменьшению роста, в то время как только три связаны с увеличением роста: дупликации 1q21.1 и делеции 13q12 (9).0718 CRYL1 ) и 16p11.2. ИМТ сам по себе недостаточен для оценки изменений веса, роста и ожирения. Например, носители делеции 1q21.
1 в среднем на 6,0 см короче и легче на 4,8 кг, а носители реципрокной дупликации 1q21.1 выше на 2,2 см и тяжелее на 3,3 кг. Несмотря на эти существенные изменения, оба типа носителей имеют средний ИМТ. Широко принятым показателем ожирения, связанного с неблагоприятным влиянием на исходы для здоровья, является соотношение талии и бедер, которое, как было показано, лучше предсказывает риск инфаркта миокарда [26]. Мы находим, что это значительно увеличилось у носителей 13 CNV, в то время как ни один CNV не вызывал значительного снижения соотношения, т. е. мы не видим каких-либо защитных эффектов для медицинских результатов, даже для CNV, которые приводят к снижению веса. Наши выводы о том, что дупликации 15q11.2, 15q13.3, 16p13.3, 22q11.2 и делеции NRXN1 входят в число CNV с самой высокой частотой неблагоприятных изменений физических признаков, были неожиданными и поднимают важные вопросы, касающиеся ведения таких носителей.
Являются ли эффекты первичными или вторичными?
Некоторые изменения в физических чертах могут быть связаны с различиями в образе жизни среди носителей CNV или с лекарствами, назначаемыми для лечения заболеваний, вызванных CNV, а не с прямым биологическим эффектом от изменений дозы генов.
Текущие знания об эффектах CNV в значительной степени ограничены детским возрастом, в то время как население Британского биобанка состоит из людей среднего и пожилого возраста (от 40 до 69 лет).лет при приеме на работу), разница, которая может привести к влиянию образа жизни в этой когорте. Снижение мышечной силы, более низкая пиковая скорость выдоха, более высокая частота пульса, увеличение веса и процентного содержания жира могут быть последствиями снижения физической нагрузки и изменения образа жизни. Наличие патогенного CNV может сделать человека менее склонным к физическим упражнениям из-за медицинских, когнитивных или социальных проблем. Однако похоже, что образ жизни вряд ли объясняет все изменения, о которых мы сообщаем. Таким образом, это не может объяснить, почему по крайней мере семь локусов CNV имеют противоположные (зеркальные) фенотипы у носителей делеции и дупликации (рис. 2) и почему четыре CNV приводят к снижению веса (делеция 1q21.1, дупликация 2q13, дупликация 13q12.
12 и дупликация 16p11). .2 дистальное дублирование). Носители дупликации 1q21.1 имеют увеличенный рост и вес, что вместе с макроцефалией, наблюдаемой у детей с этой дупликацией [8], позволяет предположить, что это синдром избыточного роста [28], хотя и с различной экспрессивностью [8]. Такие наблюдения показывают, что многие из различий являются прямым следствием изменения дозы генов, а не просто вторичны по отношению к образу жизни или социальным факторам. Фактически, каждый CNV имеет свою собственную уникальную подпись физических признаков, которая становится очевидной на изображении тепловой карты (рис. 3). Диагноз нарушения развития нервной системы (с вытекающим из этого приемом лекарств и изменением образа жизни) также не может объяснить наблюдаемые изменения. Всего 1179человек в тестируемой выборке (0,3%) имели диагноз «умственная отсталость», аутизм или шизофрения. Этот низкий показатель связан с общепризнанной предвзятостью отбора «здоровых добровольцев», которая действовала во время набора в британский биобанк, в результате чего эта популяция была менее социально-экономически лишена и имела более низкую заболеваемость и смертность, чем население в целом [29].
Мы повторно проанализировали данные после исключения этих 1179 человек и представили сравнение результатов в дополнительном файле 3: таблица S3. Из 214 результатов, первоначально значимых при FDR = 0,1, только 8 потеряли свою значимость, в то время как такое же количество новых результатов достигло значимости. Величина эффекта оставалась практически одинаковой, за исключением некоторых колебаний в отношении трех самых редких CNV, где у большой доли носителей были диагностированы нарушения развития нервной системы: у двух из девяти носителей 3q29делеции имели шизофрению, а два случая «умственной отсталости» были обнаружены как при дупликации синдрома Потоцкого-Лупского (из пяти носителей), так и при делеции 22q11.2 (из 10 носителей). Это лучше всего видно на диаграмме рассеяния, включенной в дополнительный файл 3: таблица S3, где выбросы в основном относятся к этим трем CNV.
Кластеризация физических показателей для всех 54 CNV с размерами эффекта (нормализованные z-показатели) 16 ассоциаций.
Более светлые цвета (от желтого до белого) указывают на положительное направление, тогда как более темные красные цвета указывают на отрицательное направление эффекта
Полноразмерное изображение
Выводы
Наша работа обеспечивает беспристрастное сравнение физических показателей между взрослыми носителями CNV, поскольку все участники Биобанка оценивались с помощью одних и тех же методов и вслепую относительно их статуса CNV. Наши результаты неблагоприятных изменений в основных физических характеристиках показывают, что носители этих CNV могут получить пользу от общего мониторинга сердечно-сосудистых факторов риска. Заманчиво предусмотреть воздействие на гены или биохимические пути, чтобы улучшить вес или распределение жира у людей. С этой точки зрения CNV с наиболее выраженными «зеркальными» фенотипами (рис. 2), вероятно, содержат наиболее многообещающие гены-кандидаты, так как изменение дозы генов приводит к реципрокным изменениям измерений.
Материалы и методы.
affymetrix.com/estore/partners_programs/programs/developer/tools/powertools.affx) и PennCNV [30]. Мы следовали тому же конвейеру вызовов CNV, который мы описали ранее [31].Критерии выбора CNV для анализа
Мы назвали список из 9В двух общепринятых источниках предполагается, что 2 CNV являются патогенными [23, 32]. Эти списки включали области CNV, которые приводят к геномным нарушениям или клинически значимым фенотипам, о которых сообщается в базах данных или в нескольких публикациях (дополнительный файл 4: таблица S2). Было показано, что большинство из них статистически увеличивает риск задержки развития [23]. В таблице перечислены 92 CNV и причины исключения или удержания в анализе. Реципрокные делеции/дупликации известных геномных нарушений также были включены в исходные публикации и в настоящее исследование, даже если доказательства их патогенности неясны, с целью изучения потенциальных зеркальных фенотипов и до сих пор неподтвержденной патогенности. Мы исключили CNV с менее чем пятью наблюдениями и тремя небольшими локусами CNV, которые давали вызовы преимущественно на массивах с плохим контролем качества, т.
е., вероятно, генерировали ложноположительные вызовы. Осталось 54 CNV, пригодных для анализа.
Физические характеристики
Мы получили данные из Британского биобанка по тестам, которые проводились в центрах оценки и описывались как «физические измерения» (biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/docs/Bodycomposition.pdf). К ним относятся антропометрические показатели (рост, вес, ИМТ, окружность бедер и талии), содержание жира в организме, сила захвата рук, спирометрия, ультразвуковая денситометрия пяточной кости и самооценка массы тела при рождении (таблица 1). Содержание жира в организме оценивается по измерениям биоимпеданса, выполненным с помощью анализатора состава тела Tanita BC418MA. Мы также включили частоту пульса и артериальное давление, зарегистрированные в центрах оценки. Чтобы максимизировать статистическую мощность и упростить представление результатов, мы использовали только тесты, собранные на > 50% людей, и исключили переменные, коррелирующие при > 0,9., такие как измерения, собранные на левой и правой руке или ноге.
Поэтому мы проанализировали только измерения, выполненные на правой руке или правой ноге, и усреднили два измерения частоты пульса, которые были выполнены во время одного и того же первоначального визита. Следуя исследованиям, подчеркивающим важность соотношения талии и бедер [26], мы добавили и этот показатель, получив набор из 16 переменных.
Статистический анализ
Мы отфильтровали плохо работающие массивы, используя следующие критерии отсечения: частота вызовов генотипирования < 0,96, > 30 CNV на человека, коэффициент волнистости <− 0,03 & > 0,03 и стандартное отклонение LRR> 0,35. Мы исключили людей, которые сами сообщают, что они не белые британцы или ирландцы, а также родственников первой степени родства (используя данные коэффициентов родства). Осталось 396 725 человек для анализа. Тестируемые переменные следовали нормальному распределению, поэтому мы не преобразовывали данные перед анализом, кроме как нормализовать все меры в z-показатели для единообразного представления.
Мы использовали линейный регрессионный анализ (glm) в R (версия 3.3.2), чтобы проверить влияние статуса носителя CNV на каждую меру (в различиях z-показателей). Мы использовали один и тот же набор переменных для всех ассоциаций: пол, возраст, тип массива (Axiom/BiLEVE), индекс депривации Таунсенда (как показатель социально-экономического статуса) и первые 15 основных компонентов генетического анализа, как указано. Британским биобанком. Мы также предоставляем изменения в ненормализованных (исходных) единицах, чтобы дать более реальное представление о влиянии статуса носителя CNV (например, кг, ударов в минуту, мм рт.ст.). Мы не контролировали образование или профессию, так как показали, что это, вероятно, является следствием статуса носителя CNV [31]. Поправка Бонферрони для теста 864 дает уровень значимости 9.0718 p < 5,8 × 10 − 5 , что является консервативным, учитывая, что многие показатели коррелируют (например, ИМТ и соотношение талии/бедра). Поскольку ожидалось много истинных ассоциаций, более целесообразно использовать метод коэффициента ложных открытий Бенджамини-Хохберга (FDR) [33].
Мы приняли FDR = 0,1 в качестве нашего порога значимости, рассудив, что 10% ложноположительных результатов являются разумным компромиссом для этого типа анализа (дополнительный файл 1: таблица S1).
Сокращения
- ИМТ:
Индекс массы тела
- CNV:
Вариант номера копии
- Рузвельт:
Скорость ложного обнаружения
Ссылки
Силвентойнен К. Детерминанты вариации роста взрослого человека. J Biosoc Sci. 2003; 35: 263–85.
Артикул пабмед Google ученый
Visscher PM, Hill WG, Wray NR. Наследуемость в эпоху геномики: концепции и заблуждения. Нат Рев Жене. 2008; 9: 255–66.
КАС Статья пабмед Google ученый
Yang J, Bakshi A, Zhu Z, Hemani G, Vinkhuyzen AA, Lee SH, Robinson MR, Perry JR, Nolte IM, van Vliet-Ostaptchouk JV, et al. Оценка генетической дисперсии с вмененными вариантами обнаруживает незначительную отсутствующую наследственность для роста человека и индекса массы тела. Нат Жене. 2015;47:1114–20.
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Земпо Х., Миямото-Миками Э., Кикучи Н., Фуку Н., Миячи М., Мураками Х. Оценки наследуемости фенотипов, связанных с мышечной силой: систематический обзор и метаанализ. Scand J Med Sci Sports. 2016;27:1537–46.
Артикул пабмед Google ученый
Wang B, Liao C, Zhou B, Cao W, Lv J, Yu C, Gao W, Li L. Генетический вклад в дисперсию артериального давления и частоты сердечных сокращений: систематический обзор и метарегрессия исследований близнецов .
Твин Рес Хам Генет. 2015;18:158–70.Артикул пабмед Google ученый
Жакемонт С., Реймонд А., Зуфферей Ф., Хэрвуд Л., Уолтерс Р.Г., Куталик З., Мартинет Д., Шен И., Валсесия А., Бекманн Н.Д. и др. Зеркальные экстремальные фенотипы ИМТ, связанные с дозировкой генов в локусе хромосомы 16p11.2. Природа. 2011; 478:9097–102.
Артикул КАС Google ученый
Bachmann-Gagescu R, Mefford HC, Cowan C, Glew GM, Hing AV, Wallace S, Bader PI, Hamati A, Reitnauer PJ, Smith R, et al. Рекуррентные делеции 200 т.п.н. 16p11.2, которые включают ген Sh3B1, связаны с задержкой развития и ожирением. Жене Мед . 2010;12:641–7.
Артикул пабмед Google ученый
Брунетти-Пьерри Н., Берг Дж.С., Скалья Ф., Бельмонт Дж., Бачино К.А., Саху Т., Лалани С.
Р., Грэм Б., Ли Б., Шинави М. и др. Рецидивирующие реципрокные делеции и дупликации 1q21.1, связанные с микроцефалией или макроцефалией, а также аномалиями развития и поведения. Нат Жене . 2008; 40:1466–71.КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Лиси Э.К., Хамош А., Доэни К.Ф., Сквибб Э., Джексон Б., Гальчински Р., Томас Г.Х., Батиста Д.А. Интерстициальная микродупликация 3q29: новый синдром в семье из трех поколений. Am J Med Genet A. 2008;146:601–9.
Артикул Google ученый
Zahnleiter D, Uebe S, Ekici AB, Hoyer J, Wiesener A, Wieczorek D, Kunstmann E, Reis A, Doerr HG, Rauch A, et al. Редкие варианты номеров экземпляров являются частой причиной низкого роста. Генетика PLoS. 2013;9:e1003365.
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>Бочукова Э.Г., Хуанг Н., Кио Дж., Хеннинг Э., Пурманн С., Блащик К., Саид С., Гамильтон-Шилд Дж., Клейтон-Смит Дж., О’Рахилли С. и другие. Крупные, редкие хромосомные делеции, связанные с тяжелым ранним началом ожирения. Природа. 2010; 463: 666–70.
КАС Статья пабмед Google ученый
Каур Ю., де Соуз Р.Дж. Gibson WT и Meyre D. Систематический обзор генетических синдромов с ожирением Obes Rev. 2017;18:603–34.
КАС пабмед Google ученый
Macé A, Tuke MA, Deelen P, Kristiansson K, Mattsson H, Nõukas M, Sapkota Y, Schick U, Porcu E, Rüeger S, et al. Метаанализ ассоциации CNV у 191 161 взрослого европейца выявил новые локусы, связанные с антропометрическими признаками. Нац коммун. 2017;8:744.
Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>Селис-Моралес К.А., Уэлш П., Лайалл Д.М., Стилл Л., Петерманн Ф., Андерсон Дж., Илиодромити С., Силларс А., Грэм Н., Маккей Д.Ф. и др. Связь силы хвата с сердечно-сосудистыми, респираторными и онкологическими исходами и смертностью от всех причин: проспективное когортное исследование полумиллиона участников британского биобанка. БМЖ. 2018;361:k1651.
ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Илиодромити С., Селис-Моралес К.А., Лайалл Д.М., Андерсон Дж., Грей С.Р., Маккей Д.Ф., Нельсон С.М., Уэлш П., Пелл Д.П., Гилл Дж.М.Р. и др. Влияние смешения на ассоциации различных показателей ожирения с заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями: когортное исследование 296 535 взрослых белого европейского происхождения. Европейское сердце J. 2018; 39: 1514–20.
Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>Гупта Р.П., Страчан Д.П. Вентиляционная функция как предиктор смертности у некурящих на протяжении всей жизни: данные крупных британских когортных исследований. Открытый БМЖ. 2017;7:e015381.
Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Pazoki R, Dehghan A, Evangelou E, Warren H, Gao H, Caulfield M, Elliott P, Tzoulaki I. Генетическая предрасположенность к высокому кровяному давлению и факторы образа жизни: связь с уровнями артериального давления среднего возраста и сердечно-сосудистыми событиями. Тираж. 2017; 137: 653–66.
Артикул пабмед Google ученый
Global BMI Mortality Collaboration, Di Angelantonio E, ShN B, Wormser D, Gao P, Kaptoge S, Berrington de Gonzalez A, Cairns BJ, Huxley R, ChL J, et al. Индекс массы тела и смертность от всех причин: метаанализ данных по отдельным участникам 239 проспективных исследований на четырех континентах.
Ланцет. 2016; 388: 776–86.КАС Статья пабмед Google ученый
Тикканен Э., Густафссон С., Амар Д., Щербина А., Вагготт Д., Эшли Э.А., Ингельссон Э. Биологическое понимание мышечной силы: генетические данные в биобанке Великобритании. Научный доклад 2018; 8: 6451.
Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Rujescu D, Ingason A, Cichon S, Pietiläinen OP, Barnes MR, Toulopoulou T, Picchioni M, Vassos E, Ettinger U, Bramon E, et al. Нарушение гена нейрексина 1 связано с шизофренией. Хум Мол Жене. 2009; 18: 988–96.
КАС Статья пабмед Google ученый
Рис Э., Уолтерс Дж. Т., Георгиева Л., Айлс А. Р., Чемберт К. Д., Ричардс А. Л., Махони-Дэвис Г., Легге С. Е., Моран Д. Л., МакКэрролл С. А. и др. Анализ вариаций числа копий в 15 локусах, ассоциированных с шизофренией.
Бр Дж. Психиатрия. 2014; 204:108–14.Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Sanders SJ, Ercan-Sencicek AG, Hus V, Luo R, Murtha MT, Moreno-De-Luca D, Chu SH, Moreau MP, Gupta AR, Thomson SA, et al. Множественные рецидивирующие CNV de novo, включая дупликации области синдрома Вильямса 7q11.23, тесно связаны с аутизмом. Нейрон. 2011;70:863–85.
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Coe BP, Witherspoon K, Rosenfeld JA, van Bon BW, Vulto-van Silfhout AT, Bosco P, Friend KL, Baker C, Buono S, Vissers LE, et al. Уточняющий анализ вариаций числа копий идентифицирует специфические гены, связанные с задержкой развития. Нат Жене. 2014;46:1063–71.
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
“>Олсен Л., Спарсё Т., Вайнсхаймер С.М., Дос Сантос МБК, Мазин В., Розенгрен А., Санчес Х.С., Хёффдинг Л.К., Шмок Х., Бэквад-Хансен М. и др. Распространенность перестроек в области 22q11.2 и популяционный риск нейропсихиатрических нарушений и нарушений развития в датской популяции: когортное исследование. Ланцет Псих. 2018;5(7):573–80.
Артикул Google ученый
Pettersson M, Viljakainen H, Loid P, Mustila T, Pekkinen M, Armenio M, Andersson-Assarsson JC, Mäkitie O, Lindstrand A. Варианты числа копий у людей с ранним началом ожирения увеличиваются и указывают на новые патогенные пути . J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:3029–39.
Артикул пабмед Google ученый
Peters SAE, Bots SH, Woodward M. Половые различия в связи между показателями общего и центрального ожирения и риском инфаркта миокарда: результаты биобанка Великобритании.
Ассоциация J Am Heart. 2018;7:e008507.ПабМед ПабМед Центральный Google ученый
Кроуфорд К., Брачер-Смит М., Оуэн Д., Кендалл К.М., Рис Э., Пардиньяс А.Ф., Эйнон М., Эскотт-Прайс В., Уолтерс Дж.Т.Р., О’Донован М.С., Оуэн М.Дж., Киров Г. Медицинские последствия патогенных ХНВ у взрослых: анализ британского биобанка. J Med Genet. 2018 г., 20 октября, https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105477.
Эдмондсон А.С., Калиш Дж.М. Синдромы избыточного роста. J Педиатр Жене. 2015;4:136–43.
Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Фрай А., Литтлджонс Т.Дж., Садлоу С., Доэрти Н., Адамска Л., Спросен Т., Коллинз Р., Аллен Н.Е. Сравнение социально-демографических и связанных со здоровьем характеристик участников британского биобанка с характеристиками населения в целом.
Am J Эпидемиол. 2017; 186:1026–34.Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Ван К., Ли М., Хэдли Д., Лю Р., Глесснер Дж., Грант С.Ф., Хаконарсон Х., Букан М. PennCNV: интегрированная скрытая марковская модель, предназначенная для обнаружения вариаций числа копий с высоким разрешением при полногеномном генотипировании SNP. данные. Геном Res. 2007; 17:1665–74.
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В., Эйнон М., Томас Р., Хьюитт Дж., О’Донован М.С., Оуэн М.Дж., Уолтерс Дж.Т.Р., Киров Г. Когнитивные способности носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152000 субъектов биобанка Великобритании. Биол психиатрия. 2017;82:103–10.
Артикул пабмед Google ученый
“>Дитвальд П., Гамбин Т., Шафрански П., Ли Дж., Амато С., Дивон М.Ю., Родригес Рохас Л.Х., Элтон Л.Е., Скотт Д.А., Шааф С.П. и др. Варианты числа копий, опосредованные NAHR, в клинической популяции: механистическое понимание как геномных нарушений, так и менделистских признаков. Геном Res. 2013; 23:1395–409.
КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый
Benjamini Y, Hochberg Y. Управление частотой ложных открытий: практичный и мощный подход к множественному тестированию. J Royal Stat Soc B. 1995; 57: 289–300.
Google ученый
Твин Рес Хам Генет. 2015;18:158–70.
Р., Грэм Б., Ли Б., Шинави М. и др. Рецидивирующие реципрокные делеции и дупликации 1q21.1, связанные с микроцефалией или макроцефалией, а также аномалиями развития и поведения. Нат Жене . 2008; 40:1466–71.
Ланцет. 2016; 388: 776–86.
Бр Дж. Психиатрия. 2014; 204:108–14.
Ассоциация J Am Heart. 2018;7:e008507.
Am J Эпидемиол. 2017; 186:1026–34.Скачать ссылки
Благодарности
Это исследование было проведено с использованием ресурса UK Biobank Resource под номером заявки 14421. /L010305/1) и Программный грант (G0800509).
Наличие данных и материалов
Все данные можно получить в Биобанке Великобритании.
Вызовы CNV, о которых сообщается в этом исследовании, находятся в процессе предоставления в Британский биобанк, где они будут в свободном доступе для исследователей.
Информация об авторе
Авторы и филиалы
MRC Центр нейропсихиатрической генетики и геномики, Институт психологической медицины и клинической неврологии, Кардиффский университет, Медицинский факультет, Хадин Эллис Билдинг, Мэйнди Роуд, Кардифф, CF24 4HQ, UK
Дэвид Оуэн, Мэтью Брачер-Смит, Кимберли М. Кендалл, Эллиот Риз, Марк Эйнон, Валентина Эскотт-Прайс, Майкл Дж. Оуэн, Майкл С. О’Донован и Джордж Киров
Авторы
32
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Академия
KendallПросмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Вклады
GK, DO, MBS, KMK, ME, VEP и ER проанализировали данные.
ME, MBS, VEP и ER предоставили биоинформатику и статистическую поддержку. GK, KMK, ER и MBS назвали CNV. GK, ER, DO и MBS подготовили изображения. GK, VEP, MJO и MCO приняли участие в разработке концепции и дизайна исследования. ГК составил документ. Все авторы критически пересматривали и редактировали статью. Все авторы дали окончательное согласие на публикацию версии и согласились нести ответственность за все аспекты работы.
Автор, ответственный за переписку
Переписка с Георгий Киров.
Декларация этики
Одобрение этики и согласие на участие
Одобрение этики для исследований Британского биобанка было предоставлено многоцентровым комитетом по этике North West-Haydock NRES, REF: 11NW/0382. Одобрение исследования и разрешение на доступ к данным были предоставлены Биобанком Великобритании в рамках проекта 14 421: «Идентификация спектра биомедицинских признаков у взрослых с патогенными вариантами числа копий (CNV)».
Согласие на публикацию
Неприменимо.
Конкурирующие интересы
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Примечание издателя
Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональной принадлежности.
Дополнительные файлы
Дополнительный файл 1:
Таблица S1. Все результаты линейного регрессионного анализа. Для каждого CNV предусмотрены отдельные таблицы. (DOCX 1040 КБ) (XLSX 335 КБ)
Дополнительный файл 2:
Рисунок S1. Изображения изменений физических признаков (нормализованные значения z-значения), связанные с каждым CNV, и их 95% доверительные интервалы (95% ДИ). (XLSX 335 КБ) (DOCX 1040 КБ)
Дополнительный файл 3:
Таблица S3. Сравнение всех ассоциаций до и после исключения 1179 человек с диагнозом неврологического развития: шизофрения, аутизм и «умственная отсталость». «новые» относятся к результатам, полученным после исключения этих людей.
На точечной диаграмме сравниваются нормализованные значения z-показателя из линейного регрессионного анализа до и после исключений. Несколько выбросов генерируются из трех CNV: 3q29делеции, дупликации синдрома Потоцкого-Лупски и делеции 22q11.2, при которых у непропорционально большого числа носителей были нарушения развития нервной системы (подробности в разделе «Обсуждение»). (XLSX 14 КБ) (XLSX 197 КБ)
Дополнительный файл 4:
Таблица S2. Список из 92 CNV, рассматриваемых для анализа. «Значительный (Coe, 2014)» указывает на CNV, которые, как было показано в этом исследовании, в значительной степени связаны с задержкой развития, расстройствами аутистического спектра или множественными врожденными аномалиями [23]. «Геномное расстройство (Dittwald et al, 2013)» указывает на CNV, включенные в исследование Dittwald et al. [32] как причастные к геномным нарушениям или клинически значимым фенотипам. «Ненадежный» указывает на те CNV (в основном теломерные), которые производили вызовы преимущественно на массивах, не прошедших контроль качества.